因子IX多肽及其使用方法技术

本发明专利技术提供了施用因子IX的方法；施用包含因子IX的嵌合和杂合多肽的方法；包含因子IX的嵌合和杂合多肽；编码此类嵌合和杂合多肽的多核苷酸；包含此类多核苷酸的细胞；以及使用此类细胞产生此类嵌合和杂合多肽的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及用于止血障碍的治疗剂的领域。背景领域B型血友病(也称为克雷司马斯病)是世界上最常见的遗传性出血性障碍之一。其导致降低的体内和体外凝血活性并且需要对患病个体终身进行医疗监控。在干预不存的情况下，患病个体遭受关节的自发性出血，这产生严重的疼痛并且使人虚弱不动；出血至肌内导致血液在此类组织的积累；咽喉和颈内的自发性出血，如果未及时治疗，可引起窒息；肾出血；和；和术后、小的意外损伤后或拔牙后的重度出血也是非常普遍的。正常体内血液凝固最少需要丝氨酸蛋白酶因子II (凝血酶原)、VI1、IX、X和XI (可溶性血浆蛋白质)；辅因子，包括跨膜蛋白组织因子和血浆蛋白因子V和VIII ;血纤蛋白原、转谷氨酰胺酶因子XII1、磷脂(包括活化的血小板)和钙。包括激肽释放酶、高分子量激肽原和因子XII在内的另外蛋白质是一些体外凝固测试所需要的，并且可在病理状态下在体内起作用。在血友病中，凝血因某些血浆凝血因子的不存在而受到妨碍。B型血友病由可由因子IX的缺乏(可因因子IX蛋白的减少的合成或具有降低的活性的缺陷分子而导致)引起。血友病的治疗通过利用高度富集 因子IX的外源因子浓缩物替代缺少的凝血因子来进行。然而，从血液产生这样的浓缩物充满技术困难，如在下文描述的。因子IX从血浆(血浆源性因子IX ；pdFIX)的纯化几乎仅产生活性因子IX。然而，从血浆纯化这样的因子IX是非常困难的，因为因子IX仅以低浓度存在于血浆中(5ug/mL)。Andersson, Thrombosis Research7:451459 (1975)。此外，从血液的纯化需要除去或灭活传染原例如HIV和HCV。此外，pdFIX具有短半衰期，从而需要频繁给药。重组因子IX(rFIX)也是可获得的，但遭受相同的短半衰期困扰，需要如PdFIX —样频繁给药(例如，2-3次/周，用于预防)。rFIX还具有与pdFIX相比较更低的增量恢复(incremental recovery) (K值)，这使得必需使用比对于PdFIX所使用的剂量更高的剂量的rFIX。减少的死亡率、关节损伤的预防以及改善的生活质量是归因于血浆源性因子IX和重组因子IX的发展的重要成就。延长的免受出血的保护作用代表了治疗B型血友病患者的另一个关键成就。然而，迄今为止，未曾开发出允许延长的保护作用的产品。因此，仍然存在对治疗因因子IX缺乏而引起的血友病的改进方法的需要，所述改进方法比目前的疗法更具耐受性和更有效。专利技术概要本专利技术提供了用于使用包含因子IX的嵌合多肽和此类嵌合多肽的杂合体(hybrid)施用因子IX的方法；包含因子IX的嵌合多肽和此类嵌合多肽的杂合体；编码此类嵌合和杂合多肽的多核苷酸；包含此类多核苷酸的细胞；和使用此类细胞产生此类嵌合和杂合多肽的方法。在一些实施方案中，因子IX嵌合多肽为因子IX FcRn结合伴侣(BP)嵌合多肽，例如因子IX Fe嵌合多肽。在其它实施方案中，因子IX嵌合多肽为因子IX-XTEN多肽。本专利技术提供了将因子IX施用给需要其的受试者的方法，包括以约每周一次或更长的给药间隔给受试者施用至少约10、至少约20或至少约25IU/kg的剂量的因子IX FcRnBP嵌合多肽，例如因子IX-Fc嵌合多肽或因子IX-XTEN嵌合多肽。在一些实施方案中，嵌合多肽的血浆水平在至少约6天后在至少约70%、至少约80%、至少约90%或约100%的患者群体中达到至少约lIU/dl的平均波谷(average trough)或在至少约6天后在受试者中达到至少约1、2、3、4或5IU/dl的波谷。在一些实施方案中，所述嵌合多肽的血浆水平达到约1-5或l-3IU/dl的平均波谷。这样的波谷或平均波谷可在约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39或约40天后达到。在一些实施方案中，嵌合多肽与血浆源性因子IX相比较具有大幅减少的磷酸化和硫酸化。在一些实施方案中，嵌合多肽少于25%被磷酸化并且少于25%被硫酸化，例如，少于25%被完全磷酸化和硫酸化。在一些实施方案中，嵌合多肽少于约10%被磷酸化并且少于约9%被磷酸化。在一些实施方案中，嵌合多肽具有与实施例5-6中因子IX Fe嵌合多肽相似(即，在10%以内)或相同的Y羧基化模式/分布、Y羧基化含量、唾液酸化模式/分布和/或唾液酸化含量。在一些实施方案中，嵌合多肽具有大于0.7或大于0.75ug/ml (抗原)的增量恢复(incremental recovery)。在一些实施方案中，嵌合多肽具有至少约0.8、至少约0.9或至少约lIU/dL每IU/kg的平均增量恢复(K-值)(活性；观察值)。在一些实施方案 中，嵌合多肽显示所述患者群体或所述受试者的一个或多个药代动力学参数，其选自:(a)约3.36 土 0.93mL/hr/kg的所述患者群体的平均清除率(CL)(活性)；约3.0-3.72,3.0,3.1,3.2,3.3,3.4,3.5,3.6,3.7 或 3.72mL/hr/kg 的所述患者群体的平均清除率(CL)(活性)；比包含所述因子IX但无所述FcRn BP的多肽的清除率低约2.5倍的所述患者群体的平均清除率(CL)(活性)；约1.84-4.58mL/hr/kg的所述患者群体的平均清除率(CL)(活性)；(b)至少约68.05±11.16小时的所述患者群体的平均平均停留时间(MRT)(活性);约60-78、60、62、64、66、68、70、72、74、76或78小时的所述患者群体的平均MRT(活性);为包含所述因子IX但无所述FcRn BP的多肽的平均MRT的约3倍长的所述患者群体的平均MRT (活性)；约53.1-85.8小时的所述受试者的平均停留时间(MRT)(活性)；至少约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85或约90小时的所述受试者的平均停留时间(MRT)(活性)；(c)约52.5±9.2小时的所述患者群体的平均t1/20 (活性)；为约47-60小时、约47、约48、约49、约50、约51平均t1/20 (活性)、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59、约60小时的所述患者群体；为包含所述因子IX但无所述FcRn BP的多肽的平均t1/2e的约3倍长的所述患者群体的平均t1/20 (活性)；约40-67.4、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70或约75小时的所述受试者的1/20 (活性)；(d)约0.93±0.18IU/dL每IU/kg的所述患者群体的平均增量恢复(K值)(活性；观察值);约 0.85-1.0、约 0.85、约 0.86、约 0.87、约 0.88、约 0.89、约 0.90、约 0.91、约0.92、约 0.93、约 0.94、约 0.95、约 0.96、约 0.97、约 0.98、约 0.99、约 1.0、约 1.05、约 1.10或约1.15IU/dL每IU/kg的所述患者群体的平均本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：格伦·皮尔斯，萨曼莎·特鲁克斯，罗伯特·T·彼得斯，江海燕，
申请(专利权)人：比奥根艾迪克依蒙菲利亚公司，
类型：
国别省市：