本发明专利技术提供了一种N-[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺的晶型化合物—晶型B。本发明专利技术还提供制备所述晶型B的方法。本发明专利技术还提供一种包含所述晶型作为活性成份的药用组合物。本发明专利技术同时提供所述晶型在制备肾上腺皮质激素替代药物中应用，如抗炎、抗过敏等，还可以用于制备保肝、抗病毒药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物的新晶型、制备方法，以及包含所述晶型作为活性成份的药用组合物，及其在制备肾上腺皮质激素替代药物中应用，例如用于制备抗炎、抗过敏的药物，另外，还可以用于制备保肝、抗病毒的药物。
技术介绍
甘草次酸具有抗炎、镇痛、抗过敏、抗病毒、降血脂、促进胰岛素吸收、防治肿瘤、保护肝脏、提高机体免疫力等多种作用。但临床上大量使用这类药物时常伴有激素类药物副作用，拟醛固酮样副作用，引起钠潴留、钾排泄量增加，导致水肿、高血压、低血钾等一系列的副作用。为了克服甘草次酸临床应用上的不足，CN200510015371.8(公开号CN1948332A)公开了一系列新型的甘草次酸的30-酰胺类衍生物及其制备方法，经活性测定具有较好的抗炎、镇痛等活性。其可应用于肾上腺皮质激素替代中，如抗炎、抗过敏等，还可以作为保肝和抗病毒等方面的应用。但是由于甘草次酸本身分子较大，衍生化后分子进一步加大，溶解和吸收较差。CN200710060528.8(公开号CN101229172A)为了克服甘草次酸的30-酰胺类衍生物绝对生物利用度较低的不足，公开了一种含上述甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分的固体分散物及其制备方法。以不同晶型化合物结构存在的能力被称为同质多晶现象，已知其存在于许多有机化合物中。这些不同的晶型被称做“多晶型物”，并以其结晶固态的堆积方式、几何排列和其他描述性质方面不同。物质不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出了不同的物理性质，例如形状，颜色密度，硬度，可变形性，稳定性以及溶解性等等。为此我们研究了甘草次酸-30-酰胺类衍生物的多晶现象，希望以此寻找具有更好溶解性、更好的生物利用度的晶型，为制备可服用的固体分散物打下良好的基础。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目的是提供一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物——N--1 1-脱氧-甘草次酰胺的晶型B，其特征在于使用Cu-K α辐射、λ=1.5405Α、以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中可以具有在18.6±0.2处的最高吸收峰值和在14.7±0.2处的次高吸收峰值；和/或所述晶型B以KBr压片法测红外吸收光谱可以在3460CHT1,3351 cnT1、3142cm-1、2974cm-1、2936cm-1,2871 cnT1 处有特征峰。根据本专利技术的一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物——N--11-脱氧-甘草次酰胺的晶型，其中，所述使用Cu-K α辐射、λ=1.5405Α、以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还可以具有在8.6±0.2,9.4±0.2、12.9±0.2、13.8±0.2,14.4±0.2,17.0±0.2,18.2±0.2,26.3±0.2,30.2±0.2、和 31.9±0.2 处的特征峰。根据本专利技术的一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物——N--11-脱氧-甘草次酰胺的晶型，其中，所述晶型采用KBr压片法测得的红外吸收光谱可以如图1所示。根据本专利技术的一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物——N--11-脱氧-甘草次酰胺的晶型，其中，所述晶型采用Cu-Ka辐射、λ=1.5405Α、以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱可以如图2所示。本专利技术的另一个目的是提供Ν_-1 1-脱氧-甘草次酰胺的晶型B的制备方法，可以包括如下步骤:1)将N--1 1-脱氧-甘草次酰胺置于无水乙醇中，加热回流，溶解至溶液澄明2)常温20 30°C下静置1 7天析晶。该制备方法简便、实用性强、可放大工业化。本专利技术的进一步的目的是提供一种药物组合物，其可以包含有效量的N--11-脱氧-甘草次酰胺的晶型B和一种或多种药学上可接受的载体。根据本专利技术的制备方法，其中，所述组合物的剂型可以选自:片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、糖浆剂、栓剂、吸入剂、气雾剂、滴眼剂或外用剂。根据本专利技术的制备方法，其中，所述外用剂可以选自软膏、凝胶、或膏药。本专利技术的再一个目的是提供N_-1 1-脱氧-甘草次酰胺的晶型B在肾上腺皮质激素替代药物中应用，例如用于制备抗炎、抗过敏的药物；以及用于制备保肝或抗病毒的药物。附图说明以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案，其中:图1实施例1的N--11-脱氧-甘草次酰胺晶型B的红外图谱(IR)。图2实施例1的N_-1 1-脱氧-甘草次酰胺晶型B的X-射线粉末衍射图谱(PXRD)。图3对实施例1的N-_11-脱氧-甘草次酰胺晶型B的X-射线粉末衍射图谱(PXRD)的峰值检索的结果数据。具体实施例方式本专利技术提供一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物的晶型B。本专利技术所述的“晶型”，意旨一种晶体，是化合物的一种存在形式。根据本专利技术的一个实施方案，所述甘草次酸-30-酰胺类衍生物为N--11-脱氧-甘草次酰胺，其晶型B的特征在于使用Cu-Ka辐射、λ=1.5405Α、以2 θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中具有在18.6±0.2处的最高吸收峰值和在14.7±0.2处的次高吸收峰值。所述甘草次酸-30-酰胺类衍生物具有如下结构: 根据本专利技术优选的实施方案，所述晶型B使用Cu-Ka辐射、λ=1.5405Α、以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还具有在8.6±0.2,9.4±0.2,12.9±0.2,13.8±0.2、14.4±0.2,17.0±0.2,18.2±0.2,26.3±0.2,30.2±0.2,31.9±0.2 处的特征峰。X 射线粉末衍射光谱的2Θ角可能会由于样品批次以及测试仪器等原因有所偏差，通常，2Θ角的偏差为±0.2。根据本专利技术进一步优选的实施方案，所述晶型B具有使用Cu-Ka辐射、以2 Θ角度表示的如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。根据本专利技术更优选的实施方案，所述晶型B以KBr压片法测红外吸收光谱在3460cm-1,3351 cnf1、3142cm-1、2974cm-1、2936cm-1,2871 cnf1 处有特征峰。红外光谱波数可能会由于样品批次以及测试仪器等原因有所偏差，偏差为±5。根据本专利技术的另一个实施方案，本专利技术提供一种制备所述的晶型B的方法，优选方法包括如下步骤:(I) N--1 1-脱氧-甘草次酰胺置于无水乙醇中，加热回流，溶解至溶液澄明；(2)常温20_30°C下静置I 7天析晶。另外，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物含有有效量的所述N_-11-脱氧-甘草次酰胺的晶型B和一种或多种药学上可接受的载体。优选地，所述药物组合物的剂型选自:片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、糖浆齐 、栓齐 、吸入剂、气雾齐 、滴眼齐 和外用剂，所述外用剂型优选软膏、凝胶、膏药。本专利技术还提供所述的Ν_-11-脱氧-甘草次酰胺的晶型在肾上腺皮质激素替代药物中应用，如制备抗炎、抗过敏药物等，还可以作为制备保肝和抗病毒等药物方面的应用。根据本专利技术的一个具体的实施方案，本专利技术提供一种以所述晶型作为活性成分的药物组合物制剂，所述制剂包含治疗有效剂量的Ν--11-脱氧-甘草次酰胺晶型B和一种或多种药用赋形剂的组合物，视需要，还可含其它治疗成分。其赋形剂包括粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂和润滑剂等。制作口服制剂时，可直接使用本专利技术物，也可与适当的添加剂，例如在添加乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、柠檬酸钠等常用赋形剂的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种N‑[(3‑邻氯基苯基‑异噁唑‑5‑基)甲基]‑11‑脱氧‑甘草次酰胺的晶型，其特征在于：所述晶型使用Cu‑Kα辐射、以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱具有在18.6±0.2处的最高吸收峰值和在14.7±0.2处的次高吸收峰值；和/或所述晶型以KBr压片法测红外吸收光谱在3460cm‑1、3351cm‑1、3142cm‑1、2974cm‑1、2936cm‑1、2871cm‑1处有特征峰。FDA0000108233650000011.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李兴伟，黄淑云，黄汉忠，罗振福，李树军，蒋庆峰，田义红，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：天津;12
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