抗人呼吸道合胞病毒(RSV)抗体以及使用方法技术

技术编号：8687292 阅读：212 留言：0更新日期：2013-05-09 06:53

本文提供免疫特异性地结合呼吸道合胞病毒(RSV)的融合(F)蛋白的抗体或其抗原结合片段。本文还提供用于预防、治疗和诊断病毒感染和/或治疗RSV介导的疾病的一种或多种症状的方法。本文还提供产生免疫特异性地结合RSV?F蛋白的抗体的方法。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
提供了免疫特异性地结合呼吸道合胞病毒(RS`V)的F蛋白和/或免疫特异性地结合RSV和/或中和RSV的抗体及其抗原结合片段。还提供了采用抗RSV抗体及其抗原结合片段的诊断和治疗方法。所述治疗方法包括施用所提供的抗RSV抗体或其抗原结合片段用于预防或治疗RSV感染和/或改善RSV感染的一种或多种症状，例如婴儿中的感染以及与器官移植相关的感染。本文所提供的多种不同抗RSV抗体及其抗原结合片段的组合和/或与其他抗RSV抗体及其抗原结合片段的组合可以用于联合治疗。还提供了含有抗RSV抗体及其抗原结合片段的混合物的组合物。
技术介绍
呼吸道合胞病毒(RSV)是婴儿和幼儿中严重呼吸道疾病的重要原因，并且是婴儿细支气管炎的主要原因(Welliver (2003) J Pediatrl43:S112)。估计全世界6.4X IO7例呼吸道疾病和160，000例死亡可归因于RSV诱导的疾病。仅在美国，数万婴儿住院是由于副粘病毒感染，例如 RSV 和副流感病毒(PIV) (Shay et al.(1999) JAMA 282:1440-1446)。严重RSV感染最常发生在儿童和婴儿中，特别是早产儿。诸如慢性肺疾病或先天性心脏病的潜在的健康问题可以显著增加严重疾病的风险。RSV感染还可以在老人、患有慢性肺疾病的个体和免疫低下的成人(例如骨髓移植接受者)中引起严重疾病。已研究预防和治疗RSV感染的几种方法，包括疫苗开发、抗病毒化合物(利巴韦林)、反义药物、RNA干扰技术以及抗体产品，例如免疫球蛋白或静脉注射单克隆抗体。分离自供体的静脉注射免疫球蛋白(RSV-1GIV;RespiG...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.09 US 61/399,310;2010.11.05 US 61/456,4541.一种抗RSV抗体或其抗原结合片段，其中: 在所述抗体或其抗原结合片段的存在下，RSV在超过10轮或更多轮病毒复制后不产生逃脱所述抗体或其抗原结合片段中和的病毒。2.权利要求1的抗RSV抗体或其抗原结合片段，其中在所述抗体或其抗原结合片段的存在下，RSV在超过11、12、13、14、15、16、17、18、19或20轮病毒复制后不产生逃脱所述抗体或其抗原结合片段中和的病毒。3.权利要求1的抗RSV抗体或其抗原结合片段，其中在所述抗体或其抗原结合片段的存在下，RSV在20轮病毒复制后不产生逃脱所述抗体或其抗原结合片段中和的病毒。4.权利要求1-3中任一项的抗RSV抗体或抗原结合片段，其特异性结合分离的RSVF蛋白或病毒体中的RSV F蛋白。5.权利要求1-4中任一项的抗RSV抗体或其抗原结合片段，其中: 所述抗体或抗原结合片段包含: 可变重链，其包含:VH CDRlJy^iiVH CDRl包含SEQ ID NO:405或437所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO:405或437具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；VH CDR2，所述VH CDR2包含SEQID NO: 406所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO: 406具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VH CDR3，所述VH CDR3包含SEQ ID NO:407所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID N0:407具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及可变轻链，其包含=VL⑶R1，所述VL⑶Rl包含SEQ ID NO: 408所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID NO:408 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；VL⑶R2，所述VL⑶R2包含SEQ ID N0:409所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID NO:409 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VL CDR3，所述VL CDR3包含SEQ ID N0:410所示的氨基酸序列或者与SEQ ID NO:410具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及所述抗体或其抗原结合片段免疫特异性地结合呼吸道合胞病毒(RSV)融合(F)蛋白和/或中和RSV。6.权利要求1-5中任一项的抗RSV抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含: 可变重链，其包含:包含SEQ ID N0:405或437所示的氨基酸残基序列的VH⑶Rl ;包含SEQ ID NO:406所示的氨基酸残基序列的VH CDR2;以及包含SEQ ID N0:407所示的氨基酸残基序列的VH CDR3 ;以及可变轻链，其包含:包含SEQ ID NO:408所示的氨基酸序列的VL⑶Rl ;包含SEQ IDNO: 409所示的氨基酸序列的VL CDR2;以及包含SEQ ID NO: 410所示的氨基酸序列的VLCDR3。7.权利要求1-6中任一项的抗RSV抗体，其为全长抗体。8.权利要求1-7中任一项的抗RSV抗体，其为全长IgG抗体。9.权利要求1-6中任一项的抗RSV抗体，其为选自Fab、Fab'、F(ab’)2、单链Fv(scFv)、Fv、dsFv、双抗体、Fd和Fd’片段的抗原结合片段。10.权利要求1-6中任一项的抗RSV抗体或抗原结合片段，其为Fab或scFv。11.权利要求1-10中任一项的抗RSV抗体或抗原结合片段，其包含: VH结构域，其中所述VH结构域的氨基酸序列如SEQ ID NO: 396的氨基酸1-121所示或者与SEQ ID NO: 396的氨基酸1-121所示的氨基酸序列至少或约80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 相同；以及 VL结构域，其中所述VL结构域的氨基酸序列如SEQ ID NO: 395的氨基酸1-110所示或者与SEQ ID NO: 395的氨基酸1-110所示的氨基酸序列至少或约80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 相同。12.权利要求1-11中任一项的抗RSV抗体或抗原结合片段，其包含: VH结构域，其中所述VH结构域的氨基酸序列如SEQ ID NO: 396的氨基酸1-121所示；以及 VL结构域，其中所述VL结构域的氨基酸序列如SEQ ID NO: 395的氨基酸1-110所示。13.权利要求1-12中任一项的抗RSV抗体或抗原结合片段，其包含: 重链，其具有SEQ ID NO:396所示的氨基酸序列；以及轻链，其具有SEQ ID NO:395所示的氨基酸序列。14.权利要求1-13中任一项的抗RSV抗体或抗原结合片段，其中所述抗体特异性地与命名为30D8的抗体结合相同表位。15.权利要求9-14中任一项的抗RSV抗体或抗原结合片段，其命名为30D8。16.一种抗RSV抗体或其抗原结合片段，其中: 所述抗体或抗原结合片段包含: 可变重链，其包含:VH CDRlJy^iiVH CDRl包含SEQ ID NO:464或483所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO:464或483具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；VH CDR2，所述VH CDR2包含SEQID NO: 465所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO: 465具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VH CDR3，所述VH CDR3包含SEQ ID NO:466所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID N0:466具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及可变轻链，其包含=VL⑶R1，所述VL⑶Rl包含SEQ ID NO: 467所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID NO:467 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或更高序列相同性的氨基酸序列；VL⑶R2，所述VL⑶R2包含SEQ ID N0:468所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID NO:468 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VL CDR3，所述VL CDR3包含SEQ ID NO:469所示的氨基酸序列或者与SEQ ID NO:469具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及所述抗体或抗原结合片段免疫特异性地结合呼吸道合胞病毒(RSV)融合 (F)蛋白和/或中和RSV。17.权利要求16的抗RSV抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含: 可变重链，其包含:包含SEQ ID NO:464或483所示的氨基酸残基序列的VH⑶Rl ;包含SEQ ID NO:465所示的氨基酸残基序列的VH CDR2;以及包含SEQ ID N0:466所示的氨基酸残基序列的VH CDR3 ;以及可变轻链，其包含:包含SEQ ID NO:467所示的氨基酸序列的VL⑶Rl ;包含SEQ IDNO:468所示的氨基酸序列的VL CDR2;以及包含SEQ ID N0:469所示的氨基酸序列的VLCDR3。18.权利要求16或17的抗RSV抗体，其为全长抗体。19.权利要求16-18中任一项的抗RSV抗体，其为全长IgG抗体。20.权利要求16或17的抗RSV抗体，其为选自Fab、Fab'、F(ab，)2、单链Fv(scFv)、Fv、dsFv、双抗体、Fd和Fd’片段的抗原结合片段。21.权利要求16或17的抗RSV抗体或抗原结合片段，其为Fab或scFv。22.权利要求16-21中任一项的抗RSV抗体或抗原结合片段，其包含: VH结构域，其中所述VH结构域的氨基酸序列如SEQ ID NO:454的氨基酸1-133所示或者与SEQ ID NO: 454的氨基酸1_133所示的氨基酸序列至少或约80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 相同；以及 VL结构域，其中所述VL结构域的氨基酸序列如SEQ ID NO:455的氨基酸1-107所示或者与SEQ ID NO: 455的氨基酸1_107所示的氨基酸序列至少或约80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 相同。23.权利要求16-22中任一项的抗RSV抗体或抗原结合片段，其包含: VH结构域，其中所述VH结构域的氨基酸序列如SEQ ID NO:454的氨基酸1-133所示；以及 VL结构域，其中所述VL结构域的氨基酸序列如SEQ ID NO:455的氨基酸1-107所示。24.权利要求16-23中任一项的抗RSV抗体或抗原结合片段，其包含: 重链，其具有SEQ ID NO: 454所示的氨基酸序列；以及轻链，其具有SEQ ID NO:455所示的氨基酸序列。25.权利要求16-24中任一项的抗RSV抗体或抗原结合片段，其中所述抗体特异性地与命名为17C9的抗体结合相同表位。26.权利要求20-25中任一项的抗RSV抗体或抗原结合片段，其命名为17C9。27.一种抗RSV抗体或其抗原结合片段，其中: 所述抗体或抗原结合片段选自包含以下的抗体或抗原结合片段: a)可变重链，其包含:VH CDRlJy^iiVH CDRl包含SEQ ID N0:411或438所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID N0:411或438具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；VH CDR2，所述VH CDR2包含SEQID NO: 412所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO: 412具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VH CDR3，所述VH CDR3包含SEQ ID NO:413所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO:413具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及可变轻链，其包含=VL⑶R1，所述VL⑶Rl包含SEQ ID N0:414所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID N0:414 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；VL⑶R2，所述VL⑶R2包含SEQ ID N0:415所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID NO:415 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VL CDR3，所述VL CDR3包含SEQ ID N0:416所示的氨基酸序列或者与SEQ ID NO:416具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列； b)可变重链，其包含:VHCDRlJy^iiVH CDRl包含SEQ ID NO:417或439所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO:417或439具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；VH CDR2，所述VH CDR2包含SEQID NO: 418所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO: 418具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VH CDR3，所述VH CDR3包含SEQ ID NO:419所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID N0:419具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及可变轻链，其包含=VL⑶R1，所述VL⑶Rl包含SEQ ID NO:420所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID NO:420 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；VL⑶R2，所述VL⑶R2包含SEQ ID NO:421所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID NO:421 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VL CDR3，所述VL CDR3包含SEQ ID NO:422所示的氨基酸序列或者与SEQ ID NO:422具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列； c)可变重链，其包含: VHCDRlJy^iiVH CDRl包含SEQ ID NO:423或440所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO:423或440具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；VH CDR2，所述VH CDR2包含SEQID NO: 424所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO: 424具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VH CDR3，所述VH CDR3包含SEQ ID NO:425所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO:425具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及可变轻链，其包含=VL⑶R1，所述VL⑶Rl包含SEQ ID NO: 426所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID NO:426 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；VL⑶R2，所述VL⑶R2包含SEQ ID NO:427所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID NO:427 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VL CDR3，所述VL CDR3包含SEQ ID NO:428所示的氨基酸序列或者与SEQ ID NO:428具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列； d)可变重链，其包含:VHCDRlJy^iiVH CDRl包含SEQ ID NO:429或441所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO:429或441具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；VH CDR2，所述VH CDR2包含SEQID NO: 430所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO: 430具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VH CDR3，所述VH CDR3包含SEQ ID NO:431所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO:431具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及可变轻链，其包含:VL⑶R1，所述VL⑶Rl包含SEQ ID NO: 432所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID NO:432 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；VL⑶R2，所述VL⑶R2包含SEQ ID NO:433所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID NO:433 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VL CDR3，所述VL CDR3包含SEQ ID NO:434所示的氨基酸序列或者与SEQ ID NO:434具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列； e)可变重链，其包含:VHCDR1，所述VH CDRl包含SEQ ID NO:458或482所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO:458或482具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；VH CDR2，所述VH CDR2包含SEQID NO: 459所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO: 459具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VH CDR3，所述VH CDR3包含SEQ ID NO:460所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID N0:460具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及可变轻链，其包含=VL CDR1，所述VL CDRl包含SEQ ID NO: 461所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID NO:461 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；VL⑶R2，所述VL⑶R2包含SEQ ID NO:462所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID NO:462 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VL CDR3，所述VL CDR3包含SEQ ID NO:463所示的氨基酸序列或者与SEQ ID NO:463具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及 f)可变重链，其包含:VHCDRlJy^iiVH CDRl包含SEQ ID NO:470或484所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO:470或484具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；VH CDR2，所述VH CDR2包含SEQID NO:471所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO:471具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VH CDR3，所述VH CDR3包含SEQ ID NO:472所示的氨基酸残基序列或者与SEQ ID NO:472具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及可变轻链，其包含:VL CDR1，所述VL CDR1包含SEQ ID NO: 473所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID NO:473 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；VL⑶R2，所述VL⑶R2包含SEQ ID N0:474所示的氨基酸序列或者与 SEQ ID NO:474 具有至少或至少约 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及VL CDR3，所述VL CDR3包含SEQ ID NO:475所示的氨基酸序列或者与SEQ ID NO:475具有至少或至少约80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的氨基酸序列；以及所述抗体或抗原结合片段免疫特异性地结合呼吸道合胞病毒(RSV)融合(F)蛋白和/或中和...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·A·威廉森，J·瓦迪亚，G·帕斯夸尔，E·基奥，
申请(专利权)人：克鲁塞尔荷兰公司，
类型：
国别省市：

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