紫杉醇衍生物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术提供了抗肿瘤药紫杉醇衍生物及其制备与应用。所述衍生物包括化合物I(WLM01)和化合物II(WLM02)。并提供了本发明专利技术紫杉醇衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，本发明专利技术紫杉醇衍生物对黑色素瘤A375、人肺癌细胞A549、人胃癌细胞BGC-823、人肝癌细胞BEL-7404、人宫颈癌细胞HeLa、人卵巢癌细胞HO8910、人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-435、人胰腺癌细胞株PC-3、人脑瘤细胞株SF763、人脑胶质瘤U8的抗肿瘤作用试验，结果显示有一定的抗肿瘤活性，可以用于制备抗肿瘤药物。本发明专利技术提供了紫杉醇衍生物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学，具体涉及抗肿瘤药紫杉醇衍生物及其制备与应用。
技术介绍
紫杉醇为红豆杉植物的次生代谢产物，其药用价值研究与开发始于20世纪50年代末期，历时30余年，1992年美国FDA正式批准其作为治疗晚期卵巢癌新药Paclitaxael上市。目前，紫杉醇作为一种广谱、高效、毒副作用小的抗癌药物，已在40多个国家应用，并在临床上广泛运用于治疗卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、喉癌、肝癌、食道癌、膀胱癌等恶性肿瘤。由于具有独特的抗癌机理和神奇的抗癌功效，紫杉醇被誉为近30年来天然抗癌药物研究领域最重大的发现。虽然紫杉醇已经在临床上得到了应用，但由于其水溶性差，导致其难以通过静脉给药。为了解决这一难题，目前最普遍的方法是在注射剂中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油。聚氧乙烯蓖麻油虽然能增加紫杉醇的水溶性，但会引起多种不良反应，如过敏反应、中毒性肾损伤神经毒性、心血管毒性等。为避免严重的过敏反应，在临床上，紫杉醇注射给药前常预先注射皮质醇类(如地塞米松)，苯海拉明和H2受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼替丁)。但这些针剂的使用仍不能有效彻底防止所有患者的不良反应，仍会导致部分患者注射紫杉醇后发生过敏反应。(Kim SC, et al. J Controlled Release, 2001, 72 (1-3) :191.)因此，对紫杉醇进行结构修饰，通过改善其水溶性和稳定性，增加抗肿瘤活性,并降低其毒副作用，将有效提高其临床应用价值。
技术实现思路
本专利技术所要解 决的技术问题在于克服紫杉醇的上述不足之处，对紫杉醇进行结构优化，研究开发改善水溶性，提高其活性和稳定性好的紫杉醇衍生物。本专利技术提供了一种紫杉醇衍生物，如式A表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种紫杉醇衍生物，如式A表示：如式A表示：其中，为化合物I；为化合物II。FDA0000154162200000011.tif,FDA0000154162200000012.tif,FDA0000154162200000013.tif

【技术特征摘要】
1.ー种紫杉醇衍生物，如式A表示 如式A表示2.根据权利要求1所述紫杉醇衍生物，其特征在于，所述紫杉醇衍生物为53，20_环氧-l，2a，4，7 0，10 0，13 a-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-ニ乙酸酯_2_苯甲酸酯-13 [(2’ R，3’ S)-N-苯甲酰-3-苯基-2-丁ニ酸[(4’ -(la，2e，3e，4e，5e，6e_ 六羟基)环己醇]酯-异丝氨酸酯]化合物I，如下列结构式3.根据权利要求1所述紫杉醇衍生物，其特征在于，所述紫杉醇衍生物为50，20_环氧-l，2a，4，7 0，10 0，13 a-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-ニこ酸酯_2_苯甲酸酷-13 [(2，R，3，S)-N-苯甲酰-3-苯基-2-丁ニ酸[(4，- (le，2a，3a，4e，5a，6a_ 六羟基)环己醇]酷-异丝氨酸酷]化合物II，如下列结构式4.如权利要求2所述紫杉醇衍生物化合物I的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤5.如权利要求3所述紫杉醇衍生物化合物II的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤6.根据权利要求5所述的，化合物II的制备方法，其特征在于，所述化合物I通过下列方法制备7.如权利要求1所述的紫杉醇衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙明杰，王霆，林长征，杨恩慈，
申请(专利权)人：湘北威尔曼制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：