本发明专利技术属于制药技术领域，具体涉及一种氢氯噻嗪固体分散体和羟丙基-β-环糊精包合物，及一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪为有效成分的制剂。氢氯噻嗪固体分散体由氢氯噻嗪和分散介质尿素或聚维酮制备得到，氢氯噻嗪羟丙基-β-环糊精包合物由氢氯噻嗪和羟丙基-β-环糊精包合制备得到。所述制剂是含有氢氯噻嗪的固体分散体及包合物和氯沙坦钾的渗透泵控释片，由片芯和包裹片芯的包衣组成，包衣一侧中心处打有0.3-0.9mm的释药孔。本发明专利技术将氢氯噻嗪以固体分散体或包合物的形式与氯沙坦钾压制于片芯中，并利用渗透泵控释技术制成最终产品，提高了氢氯噻嗪的溶出性，使氯沙坦钾和氢氯噻嗪在体外实现0-24小时的控速释放，具有极高的应用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制药
，具体涉及一种氢氯噻嗪固体分散体和羟丙基_β -环糊精包合物，及一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪为有效成分的制剂。
技术介绍
氯沙坦钾氢氯噻嗪用于治疗高血压，适用于联合用药治疗的患者。常用的氯沙坦钾氢氯噻嗪起始和维持剂量为每日一次，每次一片氯沙坦钾氢氯噻嗪50-12. 5mg (氯沙坦钾50mg/氢氯噻嗪12. 5mg)。氯沙坦钾氢氯噻嗪片(氯沙坦钾50 mg+氢氯噻嗪片12. 5 mg)是第I个血管紧张素II受体(ATI型)拮抗剂和利尿剂组成的复方制剂。此复方制剂中的两种药物具有不同的作用机制，联合使用能产生良好的协同作用，并能有效地将限制血压降低的代偿机制降至最低程度。利尿剂能够诱发激活交感神经系统和肾素醛固酮血管紧张素系统，从而增强外周血管阻力对抗降压作用，并且降低血钾含量。正好氯沙坦钾对利尿剂所激活的交感神经系统和肾素醛固酮血管紧张素系统具有抵消作用，两者合用使降压效果更为明显。此夕卜，氯沙坦钾和氢氯噻嗪的固定剂量制剂同时还可以选择性阻断ATl亚型受体而达到降压的目的。并且氯沙坦钾对抗氢氯噻嗪弓I发的血清尿酸升高和血钾降低。氯沙坦钾(Losartan Potassium )是一种用于治疗原发性高血压的药品,适用于联合用药治疗的患者。属于血管紧张素II受体拮抗剂(Angiotensin II Antagonists)。可同其他抗高血压药物一起使用，临床试验发现本品耐受性良好不良反应轻微且短暂，一般不需终止治疗。氯沙坦钾完全溶于水，可溶于乙醇，微溶于普通有机溶剂，如乙腈等。药代动力学吸收本品口服吸收良好，经首过代谢后形成羧酸型活性代谢物及其它无活性代谢物。生物利用度约为33%。氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在I小时及3-4小时达到峰值。静脉注射或口服氯沙坦后，约14%的剂量会转化为活性代谢产物。口服给药后，氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度呈多级指数下降，消除期的半衰期分别为2小时和6-9小时。氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)为利尿药、抗高血压药。主要适用于心原性水肿、肝原性水肿和肾性水肿如肾病综合征、急性肾小球肾炎、慢性肾功能衰竭以及肾上腺皮质激素与雌激素过多引起的水肿；高血压；尿崩症。该品在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、氯仿或乙醚中不溶；在氢氧化钠溶液中溶解。 药理毒理①利尿作用，尿钠、钾、氯、磷和镁等离子排泄增加，而对尿钙排泄减少。②降压作用。除利尿排钠作用外，可能还有肾外作用机制参与降压，可能是增加胃肠道对Na+的排泄。药代动力学口服吸收迅速但不完全，生物利用度为60% 80%，进食能增加吸收量，可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。口服2小时后产生利尿作用，达峰时间为4小时，3 6小时后产生降压作用，作用持续时间为6 12小时。本药部分与血浆蛋白结合，蛋白结合率为40%。本品半衰期T1/2为15小时，充血性心力衰竭、肾功能受损者延长。高血压临床应用，可单独或与其他降压药联合应用，主要用于治疗原发性高血压。渗透泵片(Osmotic Pump Tablet，OPT)是缓、控释制剂的一个典型代表，它以零级释放动力学为根本释药特征，能够在一定的时间范围内以恒定的释药速度释放出一定量的治疗药物，释药速度一般不受释放介质PH值、搅拌速度以及胃肠蠕动、食物等因素的影响，体内外相关性较好，可避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象，极大地提高药物的安全性和有效性。这种控释制剂的基本原理是半透膜式的包衣膜表面有一释药孔，水分渗入包衣膜后，溶解片芯中的药物和/或渗透压促进剂，产生具有很高渗透压的溶液，从而造成包衣膜内外形成较大的渗透压差，水分在此渗透压差的作用下不断渗透进入包衣膜内部，使包衣膜内部溶液的体积不断增加，迫使药物溶液从包衣膜上的释药孔中定量恒速 地释放出来，达到良好的控制释放效果。氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片专利技术目的是利用渗透泵控释技术，达到降低药物的峰谷波动，延长药物的有效作用时间，提高药物的生物利用度。通常难溶性药物制备渗透泵控释片多采用双室或单室多层片技术，使其技术复杂性提高。氢氯噻嗪属于难溶性药物，同水溶性性药物氯沙坦钾制备渗透泵片时，为了降低制剂的复杂性，需采用单室单层的渗透泵控释片。
技术实现思路
本专利技术所要解决的第一个技术问题是提供一种氢氯噻嗪固体分散体，还提供其制备方法。本专利技术所要解决的第二个技术问题是提供一种氢氯噻嗪羟丙基-环糊精包合物，还提供其制备方法。本专利技术所要解决的第三个技术问题是提供一种含有上述氢氯噻嗪固体分散体或氢氯噻嗪包合物的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片，将难溶性药物氢氯噻嗪用固体分散体或包合物的形式和氯沙坦钾压制于片芯中，并利用渗透泵控释技术制成最终产品，提高了氢氯噻嗪的溶出性，使氯沙坦钾和氢氯噻嗪在体外实现0-24小时的控速释放，具有极高的应用价值。本专利技术所要解决的第四个技术问题是提供上述氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片的制备方法。本专利技术所要解决的技术问题通过以下技术方案予以实现 一种氢氯噻嗪固体分散体， 是I重量份的氢氯噻嗪均匀分散在3飞重量份的尿素中形成的氢氯噻嗪-尿素固体分散体； 或者是I重量份的氢氯噻嗪均匀分散在3飞重量份的聚维酮和O. 3^1. 2重量份的泊洛沙姆188中形成的氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体。上述氢氯噻嗪固体分散体的制备方法所述氢氯噻嗪-尿素固体分散体的制备方法为称取氢氯噻嗪和尿素，置于容器中，力口入2 5ml/10mg氢氯噻嗪量的无水乙醇，35 45°C搅拌使完全溶解，置75 85°C水浴蒸去溶齐U，干燥、过筛，得到氢氯噻嗪-尿素固体分散体； 所述氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体的制备方 法为称取氢氯噻嗪、聚维酮和泊洛沙姆188，置于容器中，加入2 5ml/10mg氢氯噻嗪量的 无水乙醇，35 45°C搅拌使完全溶解，置75 85°C水浴蒸去溶剂，干燥、过筛，得到氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体。一种氢氯噻嗪-羟丙基环糊精包合物，是氢氯噻嗪均匀包裹在羟丙基-β -环糊精中形成的氢氯噻嗪-羟丙基-β -环糊精包合物，所述羟丙基-β -环糊精与氢氯噻嗪的摩尔比是2 4 :1。上述氢氯噻嗪-羟丙基-环糊精包合物的制备方法为称取氢氯噻嗪，置于容器中，加入O. 08、. 12mol/LNa0H,电磁搅拌，直至氢氯噻嗪溶解，加入羟丙基-β -环糊精，在35 40°C电磁搅拌下逐滴加入O. 08 0. 12mol/L的HCL，将PH值调至5_7，将上述溶液在65 75°C条件下真空旋转蒸发水分，55 65°C条件下真空干燥20 30小时，即得氢氯噻嗪-羟丙基-β-环糊精包合物。含有上述氢氯噻嗪固体分散体或者氢氯噻嗪-羟丙基-β -环糊精包合物的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片，由片芯和包裹片芯的包衣膜组成，包衣膜一侧中心处打有O. 3-0. 9mm的释药孔，所述片芯由以下重量份数的组分组成 氯沙坦钾50份； 氢氯噻嗪固体分散体或氢氯噻嗪-羟丙基-β -环糊精包合物，所述氢氯噻嗪固体分散体的质量份数以氢氯噻嗪计为12. 5份，所述氢氯噻嗪-羟丙基-β -环糊精包合物的质量份数为150-250份； 乳糖120 130份； 蔗糖185 190份 还含有占片芯质量O. 8^1. 2%的硬脂酸镁，以及足以使上述物质粘本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种氢氯噻嗪固体分散体，其特征在于：是1重量份的氢氯噻嗪均匀分散在3~6重量份的尿素中形成的氢氯噻嗪?尿素固体分散体；或者是1重量份的氢氯噻嗪均匀分散在3~6重量份的聚维酮和0.3~1.2重量份的泊洛沙姆188中形成的氢氯噻嗪?聚维酮固体分散体。
【技术特征摘要】
1.一种氢氯噻嗪固体分散体，其特征在于 是I重量份的氢氯噻嗪均匀分散在3飞重量份的尿素中形成的氢氯噻嗪-尿素固体分散体； 或者是I重量份的氢氯噻嗪均匀分散在3飞重量份的聚维酮和0. 3^1. 2重量份的泊洛沙姆188中形成的氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体。2.—种权利要求1所述氢氯噻嗪固体分散体的制备方法，其特征在于 所述氢氯噻嗪-尿素固体分散体的制备方法为称取氢氯噻嗪和尿素，置于容器中，力口入2 5ml/10mg氢氯噻嗪量的无水乙醇，35 45°C搅拌使完全溶解，置75 85°C水浴蒸去溶齐U，干燥、过筛，得到氢氯噻嗪-尿素固体分散体； 所述氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体的制备方法为称取氢氯噻嗪、聚维酮和泊洛沙姆188，置于容器中，加入2 5ml/10mg氢氯噻嗪量的无水乙醇，35 45°C搅拌使完全溶解，置75 85°C水浴蒸去溶剂，干燥、过筛，得到氢氯噻嗪-聚维酮固体分散体。3.一种氢氯噻嗪-羟丙基-环糊精包合物，其特征在于是氢氯噻嗪均匀包裹在羟丙基-0 -环糊精中形成的氢氯噻嗪-羟丙基-P -环糊精包合物，所述羟丙基-P -环糊精与氢氯噻嗪的摩尔比是2 4 :1。4.一种权利要求3所述氢氯噻嗪-羟丙基-3 -环糊精包合物的制备方法，其特征在于称取氢氯噻嗪，置于容器中，加入0. 08、. 12mol/LNaOH,电磁搅拌，直至氢氯噻嗪溶解，加入羟丙基-P -环糊精，在35 40°C电磁搅拌下逐滴加入0. 08 0. 12mol/L的HCL，将PH值调至5-7，将上述溶液在65 75 °C条件下真空旋转蒸发水分，55飞5 °C条件下真空干燥20^30小时，即得氢氯噻嗪-羟丙基-环糊精包合物。5.一种含有权利要求1所述氢氯噻嗪固体分散体或者权利要求3所述氢氯噻嗪-羟丙基-￠-环糊精包合物的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片，由片芯和包裹片芯的包衣膜组成，其特征在于，包衣膜一侧中心处打有0. 3-0. 9mm的释药孔，所述片芯由以下重量份数的组分组成 氯沙坦钾50份； 氢氯噻嗪固体分散体或氢氯噻嗪-羟丙基-3 -环糊精包合物，所述氢氯噻嗪固体分散体的质量份数以氢氯噻嗪计为12. 5份，所述氢氯噻嗪-羟丙基-环糊精包合物的质量份数为150-250份； 乳糖120 130份； 蔗糖185 190份 还含有占片芯质量0. 8^1. 2%的硬脂酸镁，以及足以使上述物质粘合的剂量的5%聚维酮的75%乙醇溶液。6.根据权利要求5所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片，其特征在于，所述片芯各组分及含量优选为以下三种中的任意一种 (I)含有氢氯噻嗪-尿素固体分散体的片芯 氯沙坦钾50份 氢氯噻嗪-尿素固体分散体87. 5份乳糖125份 蔗糖187. 5份还含有占片芯质量1%的硬脂酸镁，以及足以使上述物质制备软材及制粒的粘合剂； 所述氢氯噻嗪-尿素固体分散体...
【专利技术属性】
技术研发人员：高崇凯，黄辉球，李宁，江洁，
申请(专利权)人：惠州市九惠制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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