本申请涉及式(I)的芳基和杂芳基稠合的十氢吡咯并氮杂、八氢噁庚英并吡咯、八氢吡咯并硫氮杂二氧化物、十氢环庚烷并[c]吡咯和八氢环庚烷并[c]吡咯衍生物其中R1、R2、R3、R4、R5、A、Y1、Y2和Y3如说明书所定义。本申请还涉及包含这种化合物的组合物、制备这种化合物的方法和使用这种化合物和组合物治疗疾病症状的方法和鉴定这种化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及芳基和杂芳基稠合的十氢吡咯并氮杂草、八氢噁庚英并吡咯、八氢吡咯并硫氮杂草二氧化物、十氢环庚烷并吡咯和八氢环庚烷并吡咯衍生物，在使用这种化合物或含有这种化合物的组合物预防或治疗血清素相关病症和障碍的过程中调节5-HT2。受体、5-HT6受体或5-HT2。和5-HT6受体两者的方法，和制备这种化合物和组合物的方法。
技术介绍
本专利技术涉及化合物和含有该化合物的药物组合物，它们用作5-HT2。受体激动剂或部分激动剂、5-HT6拮抗剂或5-HT2。受体激动剂或部分激动剂和5-HT6拮抗剂两者，用于治疗5-HT2C或5-HT6为调节目标的疾病、障碍和病症，例如抑郁症，焦虑症，精神分裂症，双相性精神障碍，强迫性的强制障碍，偏头痛，疼痛，癫痫，物质滥用，进食障碍，肥胖症，糖尿病，勃起功能障碍等等。血清素(5-羟色胺，5-HT，一元胺神经传递介质和局部激素)是由色氨酸的羟基化和脱羧基形成的。在胃肠道的肠嗜铬细胞中发现了最大浓度，其余主要存在于血小板和中枢神经系统(CNS)中。5-HT涉及大量生理和疾病生理途径。在周围，它使许多平滑肌收缩，并诱导内皮依赖性血管舒张。在CNS中，人们认为其涉及许多功能，包括控制食欲，情绪，焦虑症,幻觉，睡眠,呕吐和疼痛感觉。分泌5-HT的神经元称为含血清素的神经元。一旦5-HT与具体(含血清素的)神经元相互作用，则发挥它的功能。已经鉴定了七个类型的5-HT受体A-HT1 (具有亚型5-HT1A，5-HT1b，5-HT1d，5-HT1e 和 5-HT1F)，5_HT2 (具有亚型 5_HT2A，5_HT2B 和 5_HT2C)，5_HT3，5_HT4，5-HT5 (具有亚型5-HT5A和5-HT5B)，5-HT6和5_HT7。这些受体中的大部分受体与影响腺苷酸环化酶或磷脂酶C Y的活性的G-蛋白结合。多重神经传递介质(neurotransmitter)受体系统(多巴胺，血清素，谷氨酸盐，GABA，乙酰胆碱)的活性变化涉及精神分裂症的症状的表现形式。最广泛接受的“精神分裂症的多巴胺假说”用其最简单的形式表明这种病变的阳性症状涉及中脑边缘多巴胺能系统的功能性的机能允进，而阴性和认知方面可以追溯到中脑皮层(mesocortical)多巴胺能微突(projections)的功能性活动减退。非典型性的抗精神病药阻断中脑边缘多巴胺能的神经传递，由此控制阳性症状，对黑质纹状体系统的影响很小或没有影响，从而导致诱导更小的锥体外系的副作用(EPS)。精神分裂症的原发性阴性和认知症状反映了额侧皮层的功能障碍(“前叶皮层功能低下”)，人们认为其是由中脑皮层多巴胺能微突区域的紧张性(tone)降低所引起的。选择性提高皮层中多巴胺水平的药剂具有针对这种障碍的阴性症状的潜力。非典型性的抗精神病药针对精神分裂综合征的阴性和认知部分缺乏稳固的(ITObUSt)效果。由于出现药物引起的所谓的继发性阴性症状和认知损害，很难区别于原发性阴性和认知症状，使得精神分裂症的症状进一步复杂化。出现继发性阴性症状不但限制治疗效能，而且与这些副作用一起负面地影响患者依从性。由此可以假定，在边缘系统中阻断多巴胺能神经传递但不影响纹状体和垂体微突区域并且刺激额皮质微突区域的新的机械方法，可以对于精神分裂症病变的所有部分提供有效的治疗，包括它的阳性、阴性和认知症状。此外，预期基本上不含以表征现行药剂的辅 助药理的选择性化合物可以避免困扰现行治疗的各种偏离目标的副作用，例如锥体外系的副作用(EPS)和体重增加。5-HT2C受体(先前命名的5-HT1C)是G蛋白结合受体，其与多细胞效应器系统结合，包括磷脂酶C、A和D途径。发现其主要存在于脑中，它尤其高度分布在侧脑室脉络丛中，认为它在其中控制脑脊液产生 0还发现其在后压部、梨形和内嗅皮层、前部嗅神经核、外侧隔膜核、丘脑下部核、扁桃体、菌丝层和CA3的腹侧部分、外侧松果体缰、黑质密部、一些脑干核和脊髓的全部灰质中存在很高水平。在猴子和人脑中，5_HT2CmRNA与5-HT2C蛋白的分布比较表明了前和后突触的位置mesulergine bindingsites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse 42:12-26]。 可以预料，调节5_HT2。受体可以改善病症，例如抑郁症，焦虑症，精神分裂症，精神分裂症的认知缺陷，强迫性的强制障碍，双相性精神障碍，偏头痛，癫痫，物质滥用，进食障碍，肥胖症，糖尿病，性功能障碍/勃起功能障碍，睡眠障碍，牛皮癣，帕金森氏症，疼痛病症和障碍，脊髓损伤，戒烟，眼睛高血压症和阿尔茨海默氏病。5-HT2。受体的调节剂还表明可用于调节膀胱功能，包括预防或治疗尿失禁。预期用合适物质来调节5_HT6受体可以改善某些病症，包括认知功能障碍，例如与阿尔茨海默氏病相关的记忆、认知能力和学习缺陷，年龄相关的认知衰退和轻度认知损害，注意力缺陷病症/机能亢进综合征，人格障碍，例如精神分裂症，尤其是与精神分裂症相关的认知缺陷，情感障碍，例如抑郁症，焦虑症和强迫性的强制病症，运动或运动原病症，例如帕金森氏症和癫痫，偏头痛，睡眠障碍(包括生理节奏紊乱)，摄食障碍，例如，厌食和贪食症，某些胃肠机能紊乱，例如过敏性肠综合征，与神经变性相关的疾病，例如中风，脊椎或头创伤和头损伤，例如脑积水，药瘾和肥胖症。还需要提供对于5_HT6受体具有高度亲合性和选择性的化合物。尤其是，该化合物对于肾上腺素能受体(例如a r肾上腺素能受体)、组胺受体(例如H1-受体)和多巴胺能受体(例如D2-受体)具有低亲合性，从而避免或降低与调节这些受体相关的副作用，例如，体位性低血压，反射性心动过速，增强哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉贝洛尔的抗高血压效果或与阻断a r肾上腺素能受体相关的眩晕，体重增加，镇静作用，昏睡或与阻断H1-受体相关的中枢抑制药物作用增强，或锥体外系的运动障碍，例如肌张力障碍，震颤性麻痹，静坐不能，迟发性运动障碍或兔综合征，或与阻断D2-受体相关的内分泌影响，例如催乳素提高(乳溢，男性乳房发育症，月经变化，男性性功能障碍)。本专利技术提供了对于5_HT2。或5_HT6受体或对于5_HT2。和5_HT6受体两者具有亲合 性的化合物，由此可以治疗与5-HT2C或5-HT6受体相关的或与5-HT2C或5-HT6受体两者相关的、或受其影响的病症。本专利技术概述 本专利技术涉及芳基和杂芳基稠合的十氢批咯并氮杂和八氢-1H- B,惡庚英并(oxepino)吡咯、八氢吡咯并硫氮杂軍(thiazepine) 二氧化物、十氢环庚烷并吡咯和八氢环庚烷并吡咯衍生物，包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物的方法。在一方面，本专利技术涉及式(I)的化合物权利要求1.式⑴的化合物2.权利要求1的化合物，其中A是(i)3.权利要求1的化合物，其中A是(ii)，(iii)或(iv)4.权利要求1的化合物，其中Y1是C(O)或S(0)n，Y2是NR207Y3是CR18R19;或其中Y1是C(O), Y2 和 Y3 各自是 CR18R19155.权利要求1的化合物，其中Y1是CR18R19,Y2是NR20, Y3是C(O)，或其中Y1是CR18R19,Y2 是 c(0)，Y3 是本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：I阿克里托普罗赞泽，W布拉耶，SW久里奇，NS威尔逊，SC特纳，AW克鲁格尔，AL雷洛，S谢卡，DS维尔希，H赵，J甘达里拉，AF加西基，H李，CM汤普逊，M张，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，雅培股份有限两合公司，
类型：
国别省市：
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