本发明专利技术公开了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、酯或前体药物：Q-G-A-L-B-W????(I)，其抑制含RNA病毒，特别是丙型肝炎病毒(HCV)。因此，本发明专利技术的化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期并且也可用作抗病毒剂。本发明专利技术进一步涉及用于施用于患有HCV感染的患者的包含上述化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及通过施用包含本发明专利技术的化合物的药物组合物在个体中治疗HCV感染的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的抗病毒剂。更具体地，本专利技术涉及能抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白的功能的化合物、包含所述化合物的组合物、抑制HCV病毒复制的方法、治疗或预防HCV感染的方法以及制备所述化合物的方法。
技术介绍
HCV感染是全世界人类肝病的主要原因。在美国，估计450万美国人慢性感染HCV。尽管只有30%的急性感染是具有症状的，但是超过85%的被感染个体发展为慢性、持续性感染。1997年，美国HCV感染的治疗费用已被估计为54. 6亿美元。在全世界估计超过2亿人被慢性感染。HCV感染是所有慢性肝病的40-60%和所有肝脏移植的30%的原因。在美国，慢性HCV感染导致所有肝硬化、终末期肝病和肝癌的30%。CDC估计，到2010年HCV造成的死亡人数将最少増加至每年38，000人。由于病毒表面抗原的高度变异性、多种病毒基因型的存在以及所证实的免疫特异性，在不久的将来开发成功的疫苗是不可能的。α-干扰素(単独使用或与利巴韦林组合使用)自从被批准用于治疗慢性HCV感染后已经得到广泛应用。然而，该治疗常伴有不良的副作用流行性感冒样症状、白细胞減少、血小板減少、干扰素所致的抑郁以及利巴韦林诱导的贫血(Lindsay, K. L. (1997)Hepatology 26(suppl I) :71S_77S)。与其它 5 种主要HCV基因型导致的感染相比，该治疗对HCV基因型I导致的感染(其构成了发达市场中所有HCV感染的约75% )不太有效。不幸的是，只有约50-80%的患者对该治疗应答(通过血清HCV RNA水平的降低以及肝酶的正常化来测量)，并且50-70%的应答者在停止治疗的6个月内复发。最近，随着聚こニ醇化干扰素(Peg-IFN)的引进，初始和持续的应答率都已经大大改善，Peg-IFN和利巴韦林的组合治疗构成了治疗的金标准。然而，与组合治疗相关的副作用以及基因型I患者应答的受损为改善该疾病的控制提供了机会。HCV在1989年首次通过分子克隆被鉴定(Choo，Q-L等人(1989) Science 244 359-362)，现在被广泛接受为输血后非甲非こ型肝炎(NANBH)最常见的致病物(Kuo，G等人(1989) Science 244:362-364)。由于其基因组结构和序列同源性,该病毒被指定为黄病毒科家族的新属。与黄病毒科的其它成员如黄病毒属(例如黄热病病毒和登革热病毒1-4型)和瘟病毒属(例如牛病毒性腹泻病毒、摇羊毛者病病毒和经典猪瘟病毒(classicswine fever virus))相似(Choo, Q-L 等人(1989) Science 244 :359-362 ；Miller, R. H.和R. H. Purcell (1990)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 :2057-2061)，HCV 是含有正极性的单链RNA分子的包膜病毒。HCV基因组约9. 6千碱基(kb)，具有约340碱基的长的、高度保守的非加帽的5'非翻译区(NTR)，其作为内核糖体进入位点(IRES)发挥功能(Wang CY等人“RNA假结是位于丙型肝炎病毒5’非编码区RNA内的内核糖体进入位点的ー个必要的结构要素(An RNA pseudoknot is an essential structural element of tne internalribosome entry site located within the Hepatitis C virus 5! noncoding regionRNA)-A Publication of RNA Society. 1 (5) :526_537，1995 年 7 月)。该要素之后是编码单长可读框(ORF)的区域，其编码包含结构和非结构病毒蛋白的约3000个氨基酸的多肽。当进入细胞的细胞质后，该RNA被直接翻译成包含结构和非结构病毒蛋白的约3000个氨基酸的多肽。该大型多肽随后通过宿主和病毒编码的蛋白酶的组合被加工成各结构和非结构蛋白(Rice,CM. (1996),B. N. Fields,D. M. Knipe和P. M. Howley (编辑)Virology第2版，p931-960 ；Raven Press, N. Y.)。有三种结构蛋白-C、El和E2。P7蛋白的功能未知，该蛋白由高度可变的序列构成。有多种非结构蛋白。NS2是锌离子依赖性金属蛋白酶(zinc-dependent metalloproteinase),其与NS3蛋白的一部分联合发挥功能。NS3合并了两个催化功能(独立于它与NS2的联合)在N-端末端的丝氨酸蛋白酶(其需要NS4A作为辅因子)和在羰基端的ATP酶依赖性解旋酶功能。NS4A是紧密结合的但非共价的丝氨酸蛋白酶辅因子。NS5A是膜锚定磷蛋白，其以基础磷酸化(56kDa)和高度磷酸化(58kDa)的形式存在。尽管其功能还没有完全阐明，但NS5A被认为在病毒复制中很重要。HCV的NS5B蛋白(591 个氨基酸，65kDa) (Behrens, S. E.等人(1996)EMBO J. 1512-22)编码 RNA 依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性，含有其它RNA病毒聚合酶中存在的规范基序。NS5B蛋白类内(在Ib分离物间约95-98%的氨基酸(aa)同一性)和类间(在基因型Ia和Ib分离物之间约85%的aa同一性)都相当保守。HCV NS5B RdRp产生感染性子代病毒体的活性的本质已经在黑猩猩中得到正式证明(A. A. Kolykhalov 等人(2000) Journal of Virology, 74 (4)2046-2051)。因此，人们预期抑制NS5B RdRp活性(抑制RNA复制)对于治疗HCV感染是有用的。在长ORF末端的終止密码子之后，有一个大致由三个区域组成的3' NTR :在各种基因型之间保守性差的约40个碱基的区域，可变长度的poly (U)/聚嘧啶段，以及也被称为“3' X-尾”的高度保守的98个碱基的单元(Kolykhalov, A.等人(1996) J. Virology70 :3363-3371 ；Tanaka, T.等人(1995)Biochem Biophys. Res. Commun. 215744-749 ;Tanaka,T.等人(1996)J. Virology 70 :3307-3312 ;Yamada，N.等人(1996)Virology 223 255-261)。预期3' NTR形成稳定的ニ级结构，其对HCV在黒猩猩中的生长是必须的，并被认为在启动和调节病韋RNA复制中发挥功能。需要选择性抑制HCV病毒复制的对治疗HCV感染的患者有用的化合物。特别是，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白在例如Tan，S. -L.，Katzel,M. G. Virology 2001，284，I 以及 Rice，C. M. Nature2005，435，374 中有描述。基于以上所述，非常需要鉴定具有抑制HCV的能力的化合物。专利技术概述本专利技术涉及下文所述的新的抗病毒化合物、包含所述化合物的药物组合物以及在需要这类治疗的受试者中使用所述化本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.01.25 US 61/297,918;2010.03.16 US 61/314,3041.式⑴的化合物 Q-G-A-L-B-W (I) 或其药学上可接受的盐，其中 A和B各自独立地不存在或者是单环或多环的基团，其各自独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基，所述各基团任选被取代； L不存在或者是脂族基团； 其中A、B和L中至少一个是存在的； W选自2.权利要求I的化合物，其中L选自O、-NH-,-C(O)-, -C(O)NH-, C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基以及-(C1-C4烷基)-NH- (C1-C4烷基)_，其各自任选被取代；或其药学上可接受的盐。3.权利要求I的化合物，其是式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物4.权利要求3的化合物，其中 L各自不存在或选自O、-C(O)NH-, -(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)-、杂环基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自任选被取代； A和B各自独立地不存在、是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；或者作为替代选择，A、L和B —起形成选自下列基团之一的连接基5.权利要求I的化合物，其是式(Ilia)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物6.权利要求I的化合物，其是式(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物7.权利要求I的化合物，其是式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)或(Vf)的化合物8.权利要求I的化合物，其是式(VIa)或(VIb)的化合物9.权利要求I的化合物，其选自10.权利要求I的化合物，其选自下面的表中汇编的化合物1-376 化合物1-21911.药物组合物，其包含权利要求I所述的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。12.抑制含RNA病毒的复制的方法，其包括使所述病毒与治疗有效量的权利要求I所述的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐接触。13.治疗或预防由含RNA病毒导致的感染的方法，其包括给需要这类治疗的患者施用治疗有效量的权利要求I所述的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐。14.权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：邱遥龄，王策，彭小文，应律，曹晖，柯日新，
申请(专利权)人：埃南塔制药公司，
类型：
国别省市：
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