本发明专利技术涉及在需要治疗的患者中治疗功能性肠病的方法。所述方法包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的具有５－ＨＴ↓［３］受体拮抗剂活性和再吸收抑制剂（ＮＡＲＩ）活性的化合物。本发明专利技术进一步涉及在需要治疗的患者中治疗功能性肠病的方法，包括给所述患者一起施用第一种量的５－ＨＴ↓［３］拮抗剂和第二种量的ＮＡＲＩ，其中所述第一种量和第二种量一起组成治疗有效量，或者每种都以治疗有效量施用。此外，本发明专利技术的方法包括单独施用ＮＡＲＩ。根据本发明专利技术的方法可以治疗的功能性肠病包括ＩＢＳ，功能性腹胀，功能性便秘和功能性腹泻。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2003年8月4日提交的美国临时申请No.60/492,480和2003年1月13日提交的美国临时申请No.60/440,077的权利。在此引入上述申请的全文作为参考。
技术介绍
功能性肠病(FBD)是具有中部或下部胃肠道引发的症状的功能性胃肠疾病。FBD包括，肠易激综合症(IBS)，功能性腹胀，功能性便秘和功能性腹泻(参见，例如，Thompson et al.，Gut，45(Suppl.II)II43-II47(1999))。在这些疾病中，单是IBS每年就有达三百五十万例患者拜访医生，是胃肠病中最常见的疾病，占所有患者的大约25％(Camilleri and Choi，Aliment.Pharm.Ther.，113-15(1997))。总的来说，估计全世界的成年人中有高达20％受到IBS影响的成年人，在患有IBS的人中只有10-50％实际上就医治疗。女人明显比男人更经常受到影响。此外，心理因素，例如情绪压力或明显的心理疾病，对IBS中起作用的生理学机制可能有调节和加剧作用。由于IBS中缺少容易识别的结构上的或生物化学的异常现象，医疗机构制定了统一的规定和标准，称为Rome II标准，来辅助诊断IBS。因此IBS的诊断是一种排除行为，是基于在任何给定的情况下观察到的症状。IBS的Rome II标准包括在之前的12个月中有至少12个星期中，不要求是连续的，具有腹部疼痛或不适，其具有以下三个特征中的两个(1)可通过排便减轻痛苦；和/或(2)其发作伴随着排便频率的变化；和/或(3)其发作伴随着排便形式(外观)的变化。其它症状，例如排便频率异常，排便形式异常，排便异常，粘液便，和/或腹胀或感觉到异常的扩张，这些症状一起可得出IBS的诊断结果。进一步，IBS患者会表现出内脏的超敏性，行为学研究表明这是IBS中最常见的异常现象。例如，可评价对于患者和对照其对于由气球诱导的乙状结肠的逐渐扩张的反应痛觉阈值。在同样的扩张体积下，患者与对照相比有更高的疼痛指数。这个发现在许多研究中都能够重现，通过引入恒压器，一种计算机化的扩张装置，可以使得扩张程序标准化。这里引入两个内脏超敏性的概念，痛觉过敏和触摸痛。更特别地，痛觉过敏指在较低的管腔体积产生正常内脏感觉的情况。对于触摸痛，通常在产生正常内在感觉的体积产生疼痛或不适(参见，例如，Mayer E.A.and Gebhart，G.F.，Basic and Clinical Aspects of Chronic Abdonzinal Pain，Vol 9，15t ed.AmsterdamElsevier，19933-28)。同样地，IBS是一种功能性肠病，其中腹部疼痛或不适伴随着排便或肠习惯的变化。因此，IBS具有肠运动紊乱，内脏感觉失调，和中枢神经失调的症状。虽然IBS的症状具有生理学基础，但是还没有发现IBS的独特的生理学机制。在一些情况下，在健康个体中能偶尔引起腹部不适的同样的机制会产生IBS的症状。因此IBS的症状是肠道的运动反应的量的差异的产物，增加了对刺激或自发性收缩的敏感性。传统的IBS的治疗是基于患者症状的严重程度和性质，以及其中是否涉及任何生理学因素。IBS的治疗可以包括下述一种或多种改变生活方式，药物治疗和生理学治疗。但是，没有一般的可用于IBS的所有情况的治疗。在特定的情况下，推荐不要进食会使IBS症状恶化的食物。但是这种类型的治疗只是在引起IBS的根本原因或主要原因与饮食有关的时候才有效。在IBS的治疗中可以用生理学治疗。但是，这种治疗不能普遍治愈IBS的症状，这是因为不是所有的IBS情况都是由生理学因素引起的。药理学活性的试剂通常可用于治疗IBS。抗腹泻的药，例如洛哌丁胺，苯乙哌啶，和磷酸可待因，可用于治疗腹泻为主的IBS；止痉挛的试剂，例如抗胆碱能药和平滑肌弛缓剂，例如西托溴铵，匹维溴铵，octilium bromide，曲美布汀，和美贝维林，可用于治疗腹泻为主的IBS和腹部疼痛。虽然抗胆碱能药和平滑肌弛缓剂可以减轻一些疼痛，但是他们对于IBS伴随的其它症状的效果还不清楚。三环类抗抑郁剂，例如阿密曲替林，丙咪嗪，和多虑平，常常用于治疗IBS。选用三环类物质治疗IBS是基于他们所具有的抗胆碱能和止痛效果，这与它们治疗精神病的作用无关。已有报道三环类抗抑郁剂的抗胆碱能和止痛效果在24到48个小时内发挥作用，三环类抗抑郁剂可治疗受疼痛为主的IBS和增加的肠频率困扰的患者(参见，Clouse，R.R.，Dig.Dis.Sci.，392352-2363(1994))。但是，用三环类抗抑郁剂治疗IBS所伴随的不希望的副作用是这类治疗的重要缺陷。例如，三环类抗抑郁剂的抗胆碱能性质可引起口干，便秘，视力障碍，尿潴留，体重增加，高血压和心脏副作用，例如心悸和心律不齐。此外，许多患者不愿用通常用于治疗抑郁症的药物治疗IBS。也就是说，虽然三环类抗抑郁剂因其抗胆碱能和止痛的特性可用于治疗IBS，但是一般人(例如医学界以外的人)并不能正确认识这种特征，使用三环类抗抑郁剂仍然与耻辱联系在一起。而且，新的抗抑郁剂，特别是选择性的血清胺再吸收抑制剂，例如氟西汀，舍曲林，和帕罗西汀并不比三环类抗抑郁剂更有效，虽然有证据表明这些化合物可能具有较小的副作用。中枢神经系统(CNS)治疗受到关注，被视为是潜在的IBS治疗，这是因为CNS和肠壁内的神经网络之间具有一定关系，后者形成了肠神经系统(参见，例如，Wood et al.，Gut，45(SupplII)116-1116(1999))。使用5-HT3受体拮抗剂也可以治疗IBS。5-HT3受体是配体门控离子通道，能引发血清胺(5-羟色胺，5-HT)的去极化作用，这有助于神经递质的释放。在胃肠道中，5-HT3受体位于突触后的肠神经元上和传入感觉纤维上。在将感觉信息从胃肠道末梢传输到脊髓的背神经后根节神经元中也有5-HT3受体。这些受体的拮抗可以减少内脏疼痛，延迟结肠传输，并且增加小肠吸收。事实上，临床药理学研究表明在健康的志愿者中5-HT3受体拮抗剂减慢了整个肠传输时间，增加了结肠的柔性，减少了IBS患者对扩张的体积的感知，在具有腹泻症状的患者中延迟了通过结肠的传输。但是，结肠手术造成的便秘和后遗症与急性缺血性结肠炎是使用5-HT3受体拮抗剂阿洛司琼治疗IBS中重要的不良事件。例如，这种类型的并发症，其中一些是致命的，导致用于治疗IBS的5-HT3受体拮抗剂，阿洛司琼暂时退出美国市场。综上所述，对功能性肠病的治疗需要改进，特别是IBS的治疗。专利技术简述本专利技术涉及在需要治疗的患者中。所述方法包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的具有5-HT3受体拮抗剂活性和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NARI)活性的化合物。功能性肠病选自IBS，功能性腹胀，功能性便秘和功能性腹泻。在特定的实施方案中，所述具有5-HT3受体拮抗剂活性和NARI活性的化合物是噻吩并嘧啶衍生物例如美国专利序列号4,695,568中所述的，在此引入其全文作为参考。在一个特定的实施方案中，所述具有5-HT3受体拮抗剂活性和NARI活性的化合物由结构式I表示 其中R1和R2独立地代表氢，卤素或C1-C6烷基；或R1和R2与它们所相连的碳原子一起构成具有5到6个本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种在需要治疗的患者中治疗功能性肠病的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中其中Ｒ１和Ｒ２独立地代表氢，卤素或Ｃ１－Ｃ６烷基；或Ｒ１和Ｒ２与它们所相连的碳原子一起构成具有５到６个碳原子的环烷撑基； Ｒ３和Ｒ４独立地代表氢或Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｒ５是氢，Ｃ１－Ｃ６烷基，＊＊＊或－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ６，其中ｍ是大约１到大约３的整数，Ｘ是卤素，Ｒ６是Ｃ１－Ｃ６烷基；并且Ａｒ是取代或未取代的苯基，２ －噻吩基或３－噻吩基；ｎ是２或３；或其药学可接收的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文B兰道，
申请(专利权)人：戴诺吉药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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