【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关申请 本申请要求2011年10月18日提交的美国临时申请号61/548, 374的权益。将上 述申请的全都教导引入文中作为参考。
本专利技术涉及用于制备生物学活性分子、尤其用于合成丙型肝炎病毒NS5A抑制剂 的方法和中间体。 专利技术背景 HCV感染是全世界中人肝病的主要病因。在US中，估计450万美国人慢性感染 HCV。估计全世界超过2亿人被慢性感染。由于病毒表面抗原的高度变异性、存在多种病 毒基因型以及已证实的免疫的特异性，在不久的将来开发成功的疫苗是不可能的。存有 多种非结构蛋白质。NS5A是以基本磷酸化的（56kDa)和高磷酸化的（58kDa)形式观察到 的膜锚定的磷蛋白。尽管其功能还没有被完全阐明，但是认为NS5A对于病毒复制是重要 的。期望得到可用于治疗感染HCV的患者的化合物，其选择性抵制HCV病毒复制。特别是， 需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白例如描述在Tan，S. -L.，Katzel，M. G. Virology2001，284, 1 ;和 Rice, C. M. Nature2005, 435, 374 中。 专利技术概述 本专利技术提供制备式（I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
【技术保护点】
制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中各R'独立地选自取代的C1‑C8烷基基团；所述方法包括以下步骤：(a)提供式(III)化合物：其中PG1选自‑C(O)‑R、‑C(O)‑OR、‑S(O)2‑R、‑C(O)N(R)2和‑S(O)2N(R)2；各R独立地选自：氢、C1‑C8烷基、C2‑C8烯基、C2‑C8炔基、C3‑C8环烷基、C3‑C8环烯基、杂环、芳基和杂芳基，各自任选被取代；PG2选自酰基，硅烷基，取代的或未取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团，取代的或未取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团，取代的或未取代的芳族基团，取代的或未取代的杂芳族基团，饱和的或不饱和的杂环基团；或者PG1和PG2连在一起形成杂环；(b)用去质子化剂、随后用烷化剂、随后用季碱化剂处理式(III)化合物，提供式(IV)化合物：(c)在碱存在下使式(IV)化合物与硫叶立德反应，得到式(V)化合物:(d)还原和脱保护式(V)化合物，提供式(VI)化合物：(e)保护式(VI)化合物，得到式(VII)化合物：其中PG选自‑R、‑C(O)‑R、‑C(O)‑OR、‑S(O)2‑R、‑C(O)N(R)2和‑S(O...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.18 US 61/548,3741.制备式（I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中各R'独立地选自取代的烷基基团； 所述方法包括以下步骤： (a) 提供式（III)化合物：其中 PG!选自-C (0) -R、-C (0) -OR、-S (0) 2-R、-C (0) N (R) 2 和-S (0) 2N (R) 2 ; 各R独立地选自：氢、烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C 3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂 环、芳基和杂芳基，各自任选被取代； PG2选自酰基，硅烷基，取代的或未取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团，取代的或未 取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团，取代的或未取代的芳族基团，取代的或未取代的杂 芳族基团，饱和的或不饱和的杂环基团； 或者PGi和PG2连在一起形成杂环； (b) 用去质子化剂、随后用烷化剂、随后用季碱化剂处理式（III)化合物，提供式（IV) 化合物：(c) 在碱存在下使式（IV)化合物与硫叶立德反应，得到式（V)化合物：(d) 还原和脱保护式（V)化合物，提供式（VI)化合物：(e) 保护式（VI)化合物，得到式（VII)化合物：其中 PG 选自-R、-C(0)-R、-C(0)-0R、-S(0)2-R、-C(0)N(R)jP -S(0)2N(R)2，其中 R 如 前面所定义； (f) 使式（VII)化合物与氧化剂反应，得到式（VIII)化合物：(g) 在金属催化剂或金属催化剂的组合存在下，使式（IX)化合物：其中\是尚去基团， 与^^_反应，其中R1是氢或硅烷基，提供式（x)化合物：(h) 在酰胺形成条件下，使式（VIII)化合物与式（X)化合物反应，提供式（xi-a)和 (ΧΙ-b)化合物的混合物：(i) 用酸处理式（ΧΙ-a)和（ΧΙ-b)化合物的混合物，得到式（XII)化合物：(j) 任选地，当&是硅烷基基团时，用碱处理式（XII)化合物，得到式（ΧΠ-a)化合物：(k) 用卤化试剂处理式（XIII)化合#其中X2是离去基团，得到式（XIV)化 合物：其中&是卤素； (l) 在碱存在下，使式（VIII)化合物与式（XIV)化合物反应，提供式（XV)化合物：(m) 用铵盐处理式（XV)化合物，提...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·唐，G·徐，彭小文，应律，王策，曹晖，J·龙，I·J·金，G·王，Y·邱，Y·S·奥，
申请(专利权)人：埃南塔制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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