本发明专利技术涉及一种药物化合物，具体讲，涉及一种克林霉素磷酸酯的药物组合物。所述组合物中的药物活性成分为克林霉素磷酸酯6～30重量份、林可霉素0.1～1重量份、氯化钠1～2重量份，辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液5～20重量份；该克林霉素磷酸酯为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。经过系统的稳定性试验证实，采用该晶体化合物制备的药物组合物，稳定性能高，复溶性好的效果，非常适用于制备药物组合物。本发明专利技术的药物组合物，由于其配方简单、从而大大提高了克林霉素磷酸酯的用药安全性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物化合物，具体讲，涉及一种克林霉素磷酸酯的药物组合物。
技术介绍
克林霉素磷酸酯，英文名为Clindamycin phosphate,化学式为6_(1_甲基_4_丙基-2-吡咯烷碳酰酰胺基)-1-1硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-a -D-半乳糖吡喃糖苷-2- 二氢磷酸酯，结构式为 Cl丫 〇, HO ^XtA0Hh hd^ oh克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入机体迅速水解为克林霉素而显示其药理活性，故抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但它的酯溶性及渗透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和静脉滴注给药。与林可霉素相比其抗菌作用强4 8倍，吸收好，骨浓度高，且对厌氧菌感染具有良好的疗效。主要对革兰氏阳性球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性，包括革兰氏阳性球菌金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌(磷链球菌除外)、肺炎链球菌、微球菌属等、厌氧菌，梭状芽孢杆菌属、拟杆菌属、梭状杆菌属、丙酸杆菌属、真杆菌、厌氧球菌等。克林霉素磷酸酯是个对热不稳定的药物，经研究表明本品60°C即可产生降解，80°C下30分钟有关物质(杂质)可达5% 6%，100°C 30分钟可达8% 10%。传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺采用115°C，30分钟最终灭菌，有关物质(杂质)可超过10%，大大增加了不良反应的几率。为了解决这个问题，已经有研究对此做了许多工作。专利ZL01133218公开了一种克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备方法，该粉针剂含有克林霉素磷酸酯77 97. 3%，还含有使克林霉素磷酸酯快速溶解的有效量的表面活性剂，表面活性剂为泊洛沙姆-188或吐温-80，但是表面活性剂对人体存在副作用，普遍存在溶血现象，用于静脉给药的毒性更大。如吐温类非离子型表面活性剂对心血管系统有明显的影响。专利ZL200410057318公开了一种克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法，包括以下步骤(I)取处方量的克林霉素磷酸酯，加入5 8倍量浓度为70 90%的乙醇溶液，搅拌至溶解；(2)按克林霉素磷酸酯乙醇溶液的0. 01 0. 08% g/v的量加入活性炭脱色，20 50分钟后，用硅藻土过滤器或钛过滤器粗滤，得粗滤液；(3)将上述粗滤液在无菌环境下，用0. 15 0. 45 u m的过滤膜精滤，得精滤液；(4)将上述精滤液放置析晶，用滤布过滤去掉上清液，得克林霉素磷酸酯结晶体；(5)再按第(I)至(4)步骤的方法，对第(4)步骤得到的克林霉素磷酸酯结晶体再进行第二次转溶、重结晶一次，用滤布过滤去掉上清夜得重结晶的克林霉素磷酸酯结晶体；(6)将第二次克林霉素磷酸酯结晶体在60 - 80°C条件下烘干，粉碎，在无菌环境(局部100级)下分装，成148. 5 1426mg /支，轧盖，包装即得。但是该工艺实际上为灭菌溶剂结晶粉针，步骤十分繁琐，而且步骤(6)中需要在60 80°C条件下烘干，而前面已经提到克林霉素磷酸酯60°C即可产生降解，这样必然导致有关物质(杂质)增多。研究人员对于克林霉素磷酸酯的晶型也展开了一系列的研究，专利申请200910019903公开了两种克林霉素磷酸酯的晶型克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体和克林霉素磷酸酯二甲亚砜-水溶剂化物晶体，该晶体化合物中有一分子的溶剂分子，由于正丁醇和二甲亚砜都具有一定的毒性，在临床使用时会造成安全隐患，不适合临床应用。 为此，本专利技术提供了一种简单、安全、稳定的克林霉素磷酸酯的药用组合物。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的在于提出一种克林霉素磷酸酯的药用组合物。为了完成本专利技术的目的，采用的技术方案为本专利技术涉及一种克林霉素磷酸酯的药用组合物，所述组合物中的药物活性成分为克林霉素磷酸酯6 30重量份、林可霉素0. I I重量份、氯化钠I 2重量份，辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液5 20重量份；优选药物活性成分为克林霉素磷酸酯6 18重量份、林可霉素0. I 0. 5重量份、氯化钠I I. 5重量份、辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液10重量份，更优选药物活性成分为克林霉素磷酸酯6 12重量份、林可霉素0. I重量份、氯化钠I重量份，辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液10重量份。本专利技术的第一优选技术方案为克林霉素磷酸酯为晶体化合物，该晶体化合物使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图I所示。本专利技术的第二优选技术方案为克林霉素磷酸酯晶体化合物的主粒度为40 75 u m,分布宽度为30 90 ii m ;优选主粒度为45 70 y m,分布宽度为35 85 y m。本专利技术的第三优选技术方案为克林霉素磷酸酯晶体化合物的制备方法为(I)按照每升水加入150 200g克林霉素磷酸酯固体的比例配制溶液，加热至30 48°C，搅拌至完全按溶解；(2)在频率为20 25KHz、输出功率为20 80W的声场下，边搅拌边滴加入2 8°C的异丙醇和乙醚的混合溶剂，加完后停止声场，静置养晶I 5小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4 8小时，得到克林霉素磷酸酯的晶体化合物。本专利技术的第四优选技术方案为每升水加入160 200g克林霉素磷酸酯固体，优选 180 200g。本专利技术的第五优选技术方案为在步骤(2)中，搅拌速度为90 120转/分钟。本专利技术的第六优选技术方案为所加入异丙醇和乙醚的混合溶剂的体积为克林霉素磷酸酯水溶液的I 5倍，优选2 4倍；所加入异丙醇和乙醚混合溶剂的速度为45 90ml/min,优选 60 75ml/min。本专利技术的第七优选技术方案为在步骤(2)中，所述的异丙醇和乙醚的体积比为I 5 :1，优选2 4 :1。本专利技术的第八优选技术方案为本专利技术的克林霉素磷酸酯药用组合物的剂型为水针或冻干粉针，并优选冻干粉针。本专利技术的第九优选技术方案为本专利技术的克林霉素磷酸酯的药用组合物的冻干粉针的制备方法包括以下步骤( I)现将处方量的氯化钠溶解于60 80%配液量的注射用水，再边搅拌边加入处方量的克林霉素磷酸酯、林可霉素和2mol/L的氢氧化钠溶液,使其完全溶解；(2)加入0.01 0.02% g/mL的药用活性炭，搅拌吸附20 30分钟，经0. 45 y m微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0. 22 y m的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；(3)将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为 (I)冻结期先将药液从室温先冷却至-1(T_15°C，然后将药液放入已降温至-45 _55°C的冻干箱中，冷冻4 6小时；(2)升华期药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45 _55°C，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，温度缓慢在8 12小时内升温至2 5°C，保温8小时；(3)干燥期控制温度和真空度，将温度升至20 25°C，保温5 7小时，即得克林霉素磷酸酯组合物的冻干粉针。下面对本专利技术的技术方案作进一步的解释和说明。本专利技术涉及一种克林霉素磷酸酯的药用组合物，所述组合物中的药物活性成分为克林霉素磷酸酯6 30重量份、林可霉素0. I I重量份、氯化钠I 2重量份，辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液5 20重量份；优选药物活性成分为本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所述组合物中的药物活性成分为克林霉素磷酸酯6～30重量份、林可霉素0.1～1重量份、氯化钠1～2重量份，辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液5～20重量份；优选：药物活性成分为克林霉素磷酸酯6～18重量份、林可霉素0.1～0.5重量份、氯化钠1～1.5重量份、辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液10重量份，更优选：药物活性成分为克林霉素磷酸酯6～12重量份、林可霉素0.1重量份、氯化钠1重量份，辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液10重量份。
【技术特征摘要】
1.一种克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所述组合物中的药物活性成分为克林霉素磷酸酯6 30重量份、林可霉素O. I I重量份、氯化钠I 2重量份，辅料为 2mol/L的氢氧化钠溶液5 20重量份；优选药物活性成分为克林霉素磷酸酯6 18重量份、林可霉素O. I O. 5重量份、氯化钠I I. 5重量份、辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液 10重量份，更优选药物活性成分为克林霉素磷酸酯6 12重量份、林可霉素O. I重量份、 氯化钠I重量份，辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液10重量份。2.根据权利要求I所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所述的克林霉素磷酸酯为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图I所示。3.根据权利要求I所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯晶体化合物的主粒度为40 75 μ m,分布宽度为30 90 μ m ;优选主粒度为45 70 μ m,分布宽度为35 85 μ m。4.根据权利要求I所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯晶体化合物的制备方法为(O按照每升水加入150 200g克林霉素磷酸酯固体的比例配制溶液,加热至30 48 °C，搅拌至完全按溶解；(2)在频率为20 25KHz、输出功率为20 80W的声场下，边搅拌边滴加入2 8°C的异丙醇和乙醚的混合溶剂，加完后停止声场，静置养晶I 5小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥4 8小时，得到克林霉素磷酸酯的晶体化合物。5.根据权利要求4所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，在步骤(I)中， 每升水加入160 200g克林霉素磷酸酯固体，优选180 200g。6.根据权利要求4所述的克林霉素磷酸酯的药用组合物，其特征在于，在步骤...
【专利技术属性】
技术研发人员：王进宇，郑其超，刘春燕，陈颖江，
申请(专利权)人：海南锦瑞制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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