本发明专利技术涉及微剂量的锂化合物用于治疗阿尔茨海默病的应用。结果显示，微剂量锂的施用提供了一种用于减缓或停止该疾病发病进程和渐进性认知退化的经证明对老年人无毒的替代物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及神经病学和药物学领域。更具体而言，本专利技术公开了微剂量的锂化合物，尤其是盐治疗阿尔茨海默病的应用。结果显示，作为GSK3 0酶的抑制剂，微剂量锂盐的施用是已知的减缓或阻止阿尔茨海默病的进程和渐进性认知退化的对老年人无毒的替代物。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种具有重大社会经济影响的神经退行性疾病，占大于65岁人群痴呆病例总数的约50 60%。该病影响约I. 5%的65 69岁人群，21%的85 86岁人群，以及39%的大于90岁的人群，困扰全世界约1500万人群。由于其对个人、家庭、保健体系以及整个社会的巨大影响，认为该病是主要的健康问题之一，因为半数患者收治于 保健机构，而其余患者则在有能照料他们的家庭成员、亲属及朋友的家中接受治疗。而监护这些患者总会给家庭带来巨大的情感、心理和财务压力，因为治疗非常昂贵，并且患者逐渐丧失运动和学习功能，开始无法识别近亲。科学家预计，约400万人罹患该病，65岁后该病的发病率每5年翻一番。此外，在大多数工业化国家中，大于65岁人群是增长最为迅速的一部分，预计到2050年至少到达1900万人。预计该份额的半数会患某种形式的阿尔茨海默病。认知和精神运动功能的逐渐退化过程，最初由德国病理学家爱罗斯·阿兹海默(Alois Alzheimer)于1907年报道，从临床症状发作到死亡，持续约8. 5至10年。与较高级的心理功能相关的大脑区域，尤其是新皮质和海马体，是受由阿尔茨海默病引发的生化变化影响最大的区域。阿尔茨海默病最明显的发病原因是老年性血小板中淀粉样_β肽的胞外沉积的出现和胞内神经元纤维的不稳定形成。除了认知能力丧失及痴呆外，这一整个过程导致神经元功能丧失以及突触损伤，伴随记忆力、运动协调和推理损伤。神经元的细胞骨架由三个主要成分组成微管、微丝和中间纤维。微管是直径25nm的空心圆柱体,总长可达超过20 μ m。管壁由直径约5nm的球状蛋白质微管蛋白凝集。Tau蛋白是一群在正常情况下稳定微管的神经元蛋白。Tau蛋白对调节轴突运输的微管动态和神经突生长至关重要。Tau的全部功能受特异性位点的磷酸化调节。在生理条件下，每种亚型的tau蛋白在不同位点磷酸化。多种蛋白激酶在体外将tau蛋白磷酸化，而原位的话，所述激酶种类少得多。蛋白激酶A是调节微管亲和力的激酶，周期蛋白依赖性激酶5(Cdk5)l/p35及激酶3_β糖原合成酶(GSK3)在原位磷酸化tau蛋白。据认为,GSK3-0在病理条件下发挥tau蛋白的磷酸化调节的作用。GSK3是一种调节酶，在身体中广泛高表达，并在脑中，尤其是海马体中大量表达。其涉及多种底物的磷酸化，并调节许多生理过程，例如糖原代谢、基因表达、凋亡、信号转导和细胞命运特化。其参与诸如tau蛋白等结构蛋白和转录因子的代谢信号传导。阿尔茨海默病患者脑中GSK3增加，导致tau蛋白的过磷酸化以及在双螺旋丝中累积的微管的不稳定性。这些，连同淀粉样β蛋白，导致神经元功能丧失的退化，并因此导致阿尔茨海默病。GSK3-0酶涉及引起阿尔茨海默病中脑部损伤的几乎所有反应。在转染细胞中，随着GSK3-0的表达增加，tau的磷酸化和微管的不稳定性也增加。锂是研究最多的GSK3-0酶抑制剂。在发现锂在治疗双相障碍症中的抗躁狂性能约50年后，据鉴定GSK3-0被认定为其主要靶标。锂的情绪稳定性能，GSK3-0抑制剂的胰岛素模拟性能，GSK3-i3_依赖性tau蛋白异常磷酸化，以及阿尔茨海默病中β淀粉样物质的产生，鼓舞了对GSK3-0的有效选择性的抑制剂的寻找。迄今为止，已报道了超过30种抑制剂。现在存在的对阿尔茨海默病的治疗包括胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀(Rivastigmine),以及NMDA受体的非竞争性拮抗剂美金刚(Me mantine)。这些药物具有相对安全和温和的症状改善。尚无药物能阻止疾病进程和渐进性认知退化。考虑到仅为症状性并且不能满足延缓甚至预防阿尔茨海默病的需求的现有药物的局限，本专利技术提供一种治疗该病的锂，因为其为GSK-3 0酶的有效抑制剂，如前所示，除了执行其他神经保护功能之外，GSK-3 0已知涉及该疾病的发病机理。然而，由于高剂量的锂尤其对老年群体具有毒性，我们选择使用微剂量的锂，正如在法国所用的，以治疗抑郁症患者和在低剂量确证有效的患者。在本专利范围内，找到一些相关文献，将在以下对其进行描述。文献EP O 234 733记载了治疗包括阿尔茨海默病在内的老年病的方法。该文献记载了使用生理学上可接受的锂化合物治疗老年病。准确剂量依赖于患者体重以及病情严重性等因素，建议日剂量为I 2000mg。本专利技术与该文献的不同之处在于规定使用数值比上述文献所述更低的每日微剂量的锂盐，以便更加安全和产生令人满意的结果。文献WO 2007/132293公开了一种使用包含日剂量的制剂治疗神经系统病变的方法。该文献记载了根据其在体内的新陈代谢治疗中枢神经系统疾病(CNS，其为包含阿尔茨海默病的类别)的方法和制剂。该文献还记载了治疗、预防或处理与中枢神经系统疾病相关状况通常所用的总剂量为O. I lOOOOmg。本专利技术与该文献的不同之处在于特别使用锂化合物用于特定治疗阿尔茨海默病，该数据在该文献中未提及。文献WO 1995/14481记载了联合使用锂化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂预防阿尔茨海默病。本专利技术与该文献的不同之处在于不包括联合使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，而仅包含使用微剂量的锂化合物治疗阿尔茨海默病。本专利技术提供了一种解决当前阿尔茨海默病治疗局限的问题的替代方案，其被证实无毒性，本文所述文献均未单独实现。结合来看，所述文献中也无足够的数据产生本专利技术所实现的效果。在数十年使用高剂量的锂化合物之后，仍无已知报导，显著降低含锂化合物的剂量而无损功效，正如本专利技术所揭示。因此，从文献中可以明确，没有发现预期或暗示本专利技术的教导的文献，因此，此处提出的方案与现有技术相比具有新颖性和创造性。
技术实现思路
本专利技术一个目的是提供用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的治疗替代物。一方面，作为专利技术的一个目的，本专利技术提供用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物组合物，所述组合物包括微剂量的锂的化合物。在一个优选方面，作为专利技术的另一个目的，提供用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其包括a)药学上可接受的载体；以及b)每日最多O. 28mg的至少一种选自包括锂盐或其组合的组中的活性成分。优选地，所述锂盐是葡萄糖酸锂、碳酸锂或其组合。 本专利技术的另一个目的是制备用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物组合物的方法。所述方法包括将药学上可接受的载体与至少一种活性成分一起配制，所述活性成分包括X y (浓度)的选自锂的化合物，或其组合。本专利技术的另一个目的是微剂量的锂化合物在制备用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。在以下说明书中本专利技术的这些及其他目的会由本领域技术人员和与该方面利益相关的公司立即意识到，并将足够详细地描述，以能够重现。附图说明图I显示具有阿尔茨海默病症状的患者的年龄和性别分布。X轴表示以年为单位的年龄，Y轴表示患者数量。黑色结果表示男性患者，白色结果表示女性患者。图2显示参与研究的患者的年龄和性别分布。X轴表示以年为单位的年龄，Y轴表示患者本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：赫德森·德·苏泽布克，麻里埃尔扎·安德拉德·嫩埃斯，
申请(专利权)人：阿纳尔多·维埃拉·德卡瓦略基金会，
类型：
国别省市：
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