喹唑啉化合物制造技术

本发明专利技术提供了某些喹唑啉化合物、其组合物及其使用方法。这些喹唑啉化合物能有效地抑制表皮生长因子受体(EGFR)的过量表达和/或过度活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物领域,具体涉及某些喹唑啉化合物、含有所述化合物的组合物及其用途。这些喹唑啉化合物能有效地抑制表皮生长因子受体(EGFR)的过量表达和/或过度活性(overactivity)。
技术介绍
表皮生长因子(EGF)与表皮生长因子受体(EGFR)结合能激活酪氨酸激酶活性，并因此可引发导致细胞增殖的反应。EGFR的过量表达和/或过度活性可导致失控的细胞分裂，所述失控的细胞分裂可以是癌症的诱因。因此，能抑制EGFR的过量表达和/或过度活性的化合物是治疗肿瘤的潜在候选物。专利技术概述本专利技术提供了至少一种选自以下的化合物(3aR, 6aR) -N- (4-(1-(3-氟苄基)-IH-吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) -N- (4-(1-(3_氟苄基)-IH-吲唑_5_基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR，6aR)-N-(4_(3-乙炔基苯基氨基)-7_甲氧基喹唑啉_6_基)_1_甲基六氢吡咯并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟苄基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR, 6aR) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟苄基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3&5，6&5)4-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氢吡咯并吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和(3&1 ，6&1 )4-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氢吡咯并吡咯-5 (IH)-甲酰胺，和/或至少一种其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了一种治疗对抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性有响应的癌症的方法，其包括向需要其的个体施用有效量的本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了本专利技术所述的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。在一个优选的实施方案中，所述癌症选自肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、咽癌、表皮样癌和胰腺癌。本专利技术进一步提供了一种抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性的方法，其包括使表皮生长因子受体与有效量的所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐接触。专利技术详述除非它们所应用的上下文显示有不同含义，否则本说明书中所用的下列词汇、短语和符号通用地用于表示下面给出的含义。在全文中下列缩写和术语具有所给出的含义本文所述的化合物包括但不限于它们的旋光异构体、外消旋物以及它们的其它混合物。在这些情况下，单个对映体或非对映体、即光学活性形式可通过不对称合成或者通过拆分外消旋物或非对映体混合物来得到。外消旋物或非对映体混合物的拆分可通过例如常规方法来实现，所述常规方法例如在拆分试剂存在下结晶或者使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。在本文所述的化合物以多种互变异构形式存在的情况下，术语“化合物”包括该化合物的所有互变异构形式。所述化合物也包括晶形，包括多晶型物和包合物。同样，术语 “盐”也包括该化合物的盐的所有异构体、外消旋物、其它混合物、Z-和E-形式、互变异构形式和晶形。“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐及类似的盐；以及与有机酸形成的盐，如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐如乙酸盐、其中η是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH的盐及类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。此外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式获得的，则可通过碱化该酸加成盐的溶液获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可按照由碱化合物制备酸加成盐的常规操作通过将游离碱溶于合适的有机溶剂并用酸处理该溶液来制备加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员知晓可用来制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。“溶剂合物”如“水合物”是通过溶剂与化合物的互相作用形成的。术语“化合物”包括化合物的溶剂合物，包括水合物。同样，“盐”也包括盐的溶剂合物，如水合物。合适的溶剂合物是药学上可接受的溶剂合物、例如水合物，包括单水合物和半水合物。“螯合物”是通过化合物与金属离子在两个(或更多个)点配位而形成的。术语“化合物”包括化合物的螯合物。同样，“盐”也包括盐的螯合物。“非共价复合物”是通过化合物与另一种分子的相互作用形成的，其中在化合物与该分子之间不形成共价键。例如，复合可通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称为离子键)发生。所述非共价复合物也包括在术语“化合物”中。术语“活性剂”表示具有生物学活性的化学物质。在一些实施方案中，“活性剂”是具有医药效用的化学物质。“处理”、“治疗”或“减轻”是指以治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、矫正、改善、改进或影响疾病或障碍、疾病或障碍的症状或者罹患疾病或障碍的素质为目的向患有所述疾病或障碍、或者具有所述疾病或障碍的症状、或者具有罹患所述疾病或障碍的素质的个体施用本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐。所述疾病或障碍可以是例如癌症。术语“抑制”表示生物学活动或生物学过程的基线活性的降低。“抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性”是指相对于不存在所述至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐时EGFR的活性，作为对存在本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的直接或间接响应EGFR的表达和/或活性的降低。活性的降低可以是由本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与EGFR的直接相互作用引起的，或者是由本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与一种或多种进而影响EGFR活性的其它因子的相互作用引起的。例如，本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的存在可通过直接与EGFR结合、通过(直接或间接)导致另一种因子降低EGFR活性或通过(直接或间接)降低细胞或有机体中存在的EGFR量来降低EGFR活性。术语“有效量”是指有效“治疗”个体的疾病或障碍的本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的量。在癌症的情况下，有效量可导致如上文在“处理”、 “治疗”和“减轻”的定义中所述的个体的任何可见的或可检测的变化。例如，有效量能减少癌症或肿瘤细胞的数目；减小肿瘤的大小；抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官浸润，包括例如肿瘤向软组织和骨骼的蔓延；抑制和阻止肿瘤转移；抑制和阻止肿瘤生长；在一定程度上缓解一种或多种与癌症相关的症状；降低发病率和死亡率；提高生活质量；或者上述效果的组合。有效量可以是足以减轻对抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：张维汉，苏慰国，杨海彬，崔玉敏，任永欣，严孝强，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：
国别省市：