制备手性三唑酮的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备手性化合物、尤其泊沙康唑的方法，其中此方法包括将式(I)Y3-NH2、式(IIa)O=C=N-Y0和/或式(IIb)的化合物与式(III)化合物在溶剂中按照任何顺序混合并反应，获得含有式(IV)和/或式(V)的手性化合物的反应混合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种制备手性化合物的方法，优选，更优选制备二取代的三唑酮抗真菌剂、尤其是泊沙康唑的方法。根据本专利技术方法，特别优选用于所述制备方法的化合物是羰基二咪唑(CDI)，因此本专利技术也涉及CDI用于制备手性化合物、尤其泊沙康唑的用途。现有
技术介绍
泊沙康唑(CAS注册编号171228-49-2; CAS名称2，5-脱水-I, 3，4-三癸氧基-2-C- (2，4- 二氟苯基)-4--1，5- 二氢-5-氧-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-I-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H_1，2，4-三唑-I-基)-D-苏型-戊五醇)是一种由以下结构表示的三唑抗真菌药物权利要求1.一种制备手性化合物的方法，包括 (I. I)提供式(I)化合物 Y3-NH2 ⑴ 或其盐， 其中Y3是任选取代的芳基残基； (I. 2)提供式(IIa)化合物 O = C = N-Y0 (IIa) 或光气或式(IIb)的光气衍生物2.根据权利要求I的方法，其中在(2)中， (2. I)将式⑴和(IIa)和/或(IIb)的化合物在溶剂中混合并至少部分地反应以获得反应混合物； (2. 2)将式(III)化合物加入从(2. I)获得的反应混合物中。3.根据权利要求I或2的方法，其中在(2)中的反应是在不存在式Cl-C(=0)-O-Ph化合物的情况下进行，尤其不存在卤化甲酸的酯。4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中在(2)中，溶剂是极性非质子溶剂，或两种或更多种所述溶剂的混合物，优选选自二氯甲烷DCM，四氢呋喃(THF)，甲基四氢呋喃(MeTHF)，乙腈(AN)，酯、优选乙酸丁酯(BuAc)或乙酸乙酯(EtAc)，二甲基甲酰胺(DMF)，以及两种或更多种这些溶剂的混合物，优选DCM或THF。5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中在(2)中的反应是在_20°C至+40°C范围内的温度下进行。6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中在(2)中的反应是在酸的存在下进行，优选在低于化学计算量的酸的存在下，所述酸至少部分地能溶于在(2)中所用的溶剂中，所述酸优选是三氟乙酸(TFA)。7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中在(1.2)中提供式(IIb)化合物，所述式(IIb)化合物优选是式(IIc)的羰基二咪唑(⑶I)8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中在式(III)化合物中， R1是具有1-4个碳原子的烷基残基，优选I或2个碳原子，最优选2个碳原子，尤其是乙基，和 其中-R是-H或选自-Si (CH3)3和苄基中的羟基保护基团，-R优选是-H。9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中式(III)化合物是优选结晶的化合物10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中在(1.3)中，式(III)化合物是通过包括以下步骤的方法提供的 (a)提供式⑴的手性化合物11.根据权利要求10的方法，其中在(a)中提供的式(i)手性化合物的分子的至少95%、更优选至少97%、更优选至少99%是作为下式存在的12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中式(I)化合物是13.根据权利要求12的方法，其中在(I.I)中，式(I)化合物是通过以下方法提供的 (aa)使式(A)化合物14.权利要求13的方法，其中碱是氢氧化钠，其优选作为对于碱的浓度为至少20重量％、优选至少45重量％的水溶液使用。15.权利要求13或14的方法，其中还包括 (bb)将式(I)化合物重结晶至少一次，优选从乙腈和/或水中重结晶。16.权利要求1-15中任一项的方法，其中包括从由(2)获得的反应混合物分离式(IV)手性化合物17.权利要求1-15或16中任一项的方法,还包括 (3)将从(2)获得的混合物加热，任选地在溶剂交换期间和/或之后进行；或将从分离的式(IV)手性化合物与溶剂混合得到的混合物加热；所述加热达到在40-150° C范围内的温度，得到式(V)化合物18.权利要求17的方法，其中将从(2)获得的混合物或将从分离的式(IV)手性化合物与溶剂混合得到的混合物加热到60-140° C、优选70-130° C的温度。19.权利要求17或18的方法，其中在加热之前，将从(2)获得的混合物，任选地在溶剂交换之后进行，或将从分离的式(IV)手性化合物与溶剂混合得到的混合物，与甲硅烷基化剂混合，所述甲硅烷基化剂优选是三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)、三甲基甲硅烷基碘(TMSI)或双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)，或它们的混合物，优选TMSI和BSA。20.权利要求19的方法，其中在与甲硅烷基化剂混合之前，咪唑的混合量使得咪唑与式(IV)化合物之间的摩尔比在2:1至10:1的范围内，更优选4:1至9. 5:1，更优选7:1至8:1，最优选 7. 5:1。21.权利要求17-20中任一项的方法，其中从(2)获得的混合物含有选自以下的溶剂二氯甲烷(DCM)，四氢呋喃(THF)，甲基四氢呋喃(MeTHF)，乙腈(AN)，酯、优选乙酸丁酯(BuAc)或乙酸乙酯(EtAc)，以及二甲基甲酰胺(DMF)，以及两种或更多种这些溶剂的混合物，优选DCM或THF;并且在加热所述从(2)获得的混合物之前，将所述溶剂用不同的溶剂交换以允许根据权利要求17所述的温度条件，所述不同的溶剂优选选自甲苯，苯，饱和羧酸酯、优选乙酸异丙基酯，二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈(AN)，甲基四氢呋喃(Me-THF)，甲基异丁基酮(MIBK)，二 ，六甲基二硅烷基胺(HMDS)，以及两种或更多种这些溶剂的混合物，优选甲苯或乙酸异丙基酯。22.权利要求17-21中任一项的方法，其中还包括 (4)萃取式(V)化合物，优选使用合适的含水酸作为萃取剂，更优选含水无机酸，更优选含水盐酸。23.权利要求1-22中任一项的方法，其中还包括 (5)将式(V)化合物在溶剂中结晶； (6)任选地从溶剂分离出已结晶的化合物。24.权利要求23的方法，其中在(5)中的结晶是在选自以下的溶剂中进行醇，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，醚，优选THF，酮，优选丙酮，乙腈，以及两种或更多种这些溶剂的混合物，最优选与水混合，所述溶剂最优选是与水混合的甲醇，或与水混合的丙酮。25.权利要求1-24中任一项的方法，所述方法用于制备泊沙康唑，包括 (I. D提供式(Ia)化合物26.权利要求23-25中任一项的方法，其中从(5)或(6)获得的结晶化合物不进行随后的色谱法提纯阶段，优选不进行随后的提纯阶段。27.权利要求23-25中任一项的方法，其中从(5)或(6)获得的结晶化合物、尤其式(Vb)化合物进行重结晶28.一种手性化合物，其可以通过或是通过根据权利要求1-27中任一项的方法获得的，优选根据权利要求16或根据权利要求23-27中任一项的方法获得。29.任选结晶的式(IVa)手性化合物30.根据权利要求29的化合物，其中所述化合物的分子的至少95%、更优选至少97%、更优选至少99%是作为式(IVc)化合物存在的31.一种组合物，其包含优选结晶的式(Va)手性化合物32.权利要求31的组合物，其可以通过或是通过根据权利要求23-27中任一项的方法获得。33.一种用于处理真菌感染的药物组合物，其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·奥伯霍博，J·萨尔谢内格，D·德苏扎，M·阿尔贝特，T·威赫尔姆，M·朗奈尔，H·斯图尔姆，HP·施皮特岑斯塔特，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：
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