化合物式Ⅱ和旋光异构体及其盐，其中Ｒ和Ｒ′每个独立地表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］低级烷基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本案是分案申请，其母案是申请日为2003年3月10日、申请号 03805916.9、专利技术名称为制备手性1， 4-二取代哌嗪的方法的申请.专利技术的领域本专利技术涉及以及用于该方法的中 间体.专利技术的背景式A的哌唤其中R是低级烷基，Ar是未取代或取代的芳基或杂芳基，以及Q是氩: CO-(低级)烷基，CO-环烷基或CO-芳基，是潜在的5HT1A受体结合 剂.U.S.专利No. 6,127,357教导这种哌嚷衍生物用于治疗中枢神经 系统(CNS)疾病.哝唤衍生物式A含有一个不对称碳原子，因此它 们以两个旋光活性形式存在，目前已经知道每一对映体以不同的能力 和选摔性和受体结合，它们可以有不同的代谢历程，并且产生不同的 副反应.WO 9703982教导式A哌漆的优选对映体显示出改进的 5HT1A结合亲和性和生物利用率，因此需要开发另一种制备这种纯手 性哌嗪的有效、容易搮作、廉价和安全的方法.WO 9533725教导了使用对映体纯的2-(5-甲基-2， 2-二氣-1，2， 3-氣 杂噻唑烷-3-基V4k啶烷基化相应的1-芳基-哌唤合成某些手性哌唤式A 的方法.制备l，4-二取代哌漆的一个方便的方法是使用双(2-氯乙基)胺， 所谓的氮芥子气，将伯胺双烷基化，结构与式A不相关的少数旋光活 性哌嗪通过N-取代的双(2-氟乙基)胺和选择性手性胺缩合(Natsuka等人，J. Med. Chem. 1987,1779 ; WO 9424115)，并且和天然氨基酸缩 合(Acta Pol. Pharm. 1999,56， p. 41; CA 131: 157745)制备，但是需要制 备合成上有用的手性氮芥子气分子的方法.Chem. & Pharm. Bulletin Japan 1954,275描述了双(2-氣乙基)胺转化为N-双(2-氦乙基)氨基乙 猜的方法，Chem. & Pharm. Bulletin Japan 1957,487的相关文献报道 了不成功的拆分相应的外消旋N-双(2-氦乙基)丙氨酸的方法，以及冗 长的拆分2-N-双(2-氦乙基)氨基丙酰胺的方法.通过几个多步方法制备多官能手性胺是可行的，但是直接取代活性 官能团一般得到外消旋的胺.Effenberger等人(Angew. Chem. 1983,91，50)报道了三氣甲璜 酸酯和简单的仲胺按照Walden转化的反应，这种方法用于合成(R)-和(S)-a -氨基酸酯，该方法以高度的立体选择性在简单的反应中允许 不对称形成N-连接的C (a)，并且偶尔用于少数改进方法(Quadri等人， Biorg. &Med. Chem. Letters 2,1661， 1992; Taylor等人，Tetrahedron Letters 37,1297， 1996)， Hoffman和 Hwa-Ok Kim(Tetrahedron Letters 31，29S3， 1990 )在和肼的反应中使用(4-硝基苯)磺跌基氣基醋 代替三氟甲磺酸醋.专利技术的概述本专利技术包括制备化合物式III的方法其中R和R'每个独立地表示CrC3坑基；Ar表示二氩苯并二氣杂环 己烯基或苯并二氧杂环己烯基，或者直到用三个独立地选自卤素，甲氧 基，由代曱基，二卣代甲基，和三面代甲基中的取代基任意取代的苯基; 所述方法包括使化合物式la和化合物式Ib反应形成化合物式II，并且进一步使化合物式II和芳基胺化合物Ar-NH2反应，其中Ar定义同上，得到化合物式III.优选上述步骤以连续方式搮作形成式ni,不需要分离中间体化合物式II.在优选的实施方案中，化合物式Ia是单一的对映体(S)或(R)，它 导致形成单一对映体化合物式II具有转化的构型即(R)或(S)，然后 化合物式IH通过氳化物还原反应保持构型，形成中间体化合物式IV.本专利技术进一步包括化合物式IV的反应形成中间体化合物式V:<formula>formula see original document page 5</formula>其中X是离去基团如卤素(特别是氯或溴)，甲磺耽氣基，p-甲苯磺酰氣 基或P-溴苯基橫耽基氣基.本专利技术还包括新的化合物式H， IH， IV和V，以及它们的旋光异 构体.本专利技术还包括以下的加工步骤，其中化合物式V用于制备化合物 式VII， VIII和IX :在非质子溶刑中使用化合物式VI处理化合物式V :<formula>formula see original document page 5</formula>其中M是碱金属(例如Na， Li， K) ， Y表示选自以下基团的部分: d-C6烷氣基，d-C6坑基，CVC7环烷基和C3-C7环烷氧基； 使用质子酸处理化合物式VII形成化合物式VIII;使用芳酰基化合物处理化合物式VIII ,芳跌基化合物选自芳酰基氯, 芳酰基溴和芳耽基酸肝，反应在碱存在下进行，形成化合物式IX :DC其中芳基表示任意直到用三个独立地选自以下基团任意取代的C6-Cu芳基由原子，烷基，烷氧基，烷氧羰基，硝基，氨基，烷基氨基， 二烷基氨基，面代烷基，二卣代烷基，三卣代烷基，氰基和酰胺基取 代基，它们每个不多于6个破原子， 专利技术的详细说明本专利技术提供在形成1, 4-二取代哌嗪中作为中间体的特定对映体 化合物的制备方法，1， 4-二取代哌唤用作5-幾色胺lA受体结合刑. 手性氮芥子气衍生物作为最初的反应物.该方法比以前公知的方法有 较简单的反应步壤，如上所述手性l， 4-二取代哌嗪的新的合成方法 导致产生化合物式IX的储存稳定的合成中间体.本专利技术优选的实施方案的各方面如反应流程1所示在反应流程1中，(S)-2-(甲基磺酰基)氣基丙酸醋可以买到，或 者乳酸酯三氣甲横酸酯能够容易地从相应的乳酸坑基酯制备，例如按 照Prasad等人(J. Chem. Soc. Perkin Trans I， 1991， 3331)和Wang和 Xu(Tetrahedron 54，12597，1998)的方法制备，双(2-氯乙基)胺以游离碱 从其盐酸盐游离出来.反应流程1中的笫一步反应在惰性有机溶刑中 进行，原料溶解在其中，情性有机溶刑如四氦呋喃，二嗜烷，1, 2-二 甲氧基乙烷，乙醜，叔丁基甲基醚，二氦甲烷，氯苯，三氣甲基苯或 甲苯。温度不是重要的，可以是0° C到约50°C，优选冰浴到室温之 间，高温促进不需要的消除过程，反应通常进行4-6小时，虽然延长 搅拌时间直到18-24小时没有不利的影响.相应化合物式II的产芈 可以高达83%，但是更典型的产率是50-65%范围.四氳呋喃是最好的 溶剂，但是它对于存在的微量三氟甲磺酸或三氟甲磺酸肝很敏感，后 者可能使部分四氦呋喃聚合，产生的胶状物质使产品的分离复杂化.本专利技术的优选的实施方案包括一步方法，其中化合物式n在氯苯氛化物还原乙酵活化、M'>i-_N/1\y芸一-N/\p中作为结晶形式的三氟甲磺酸盐被制备，并且在氣苯中用于烷基化物2，3-二氣-1，4-苯并二氣杂环己烯-5-胺，形成化合物式III.化合物式H 可以和2，3-二氩-1， 4-苯并二氧杂环己烯-5-胺在回流的氣苯中反应约8 到约18小时，本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物式Ⅱ和旋光异构体及其盐： ＊＊＊ Ⅱ 其中Ｒ和Ｒ′每个独立地表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］低级烷基。
【技术特征摘要】
US 2002-3-12 60/3634581.化合物式II和旋光异构体及其盐其中R和R′每个独立地表示C1-C3低级烷基。2. 按照权利要求1的化合物，其中所述盐是<formula>formu...
【专利技术属性】
技术研发人员：I吉尔科夫斯基，J泽尔迪斯，GB费格尔森，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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