一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，公开了一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型。本发明专利技术在低沸点且低毒性的溶剂中进行乙酰化制备普拉格雷，避免了使用甲苯、乙腈等高沸点、毒性高的溶剂，解决了普拉格雷热不稳定的技术问题，减少了普拉格雷的损失，提高了产率，制备普拉格雷产率均在85％以上，纯度均在99.5％以上，可用于制备药学上可接受的普拉格雷任意盐。本发明专利技术所述基本上纯净的普拉格雷盐酸盐新晶型H1、H2和H3在口服吸收性、激活新陈代谢和抑制血小板凝聚活性方面性能优异，并且其毒性弱，具有良好的储存和处理稳定性，可用于制备预防或治疗由血栓或栓塞所引起的疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型。
技术介绍
普拉格雷，英文名为Prasugrel，化学名为2-[2_(乙酰氧基)_6，7_ 二氢噻吩并[3, 2-c]卩比唳-5 (4H)-基]-I-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，属噻吩并卩比唳类药物，是由日本Sankyo公司和美国Eli Lilly公司共同开发，并于2009年2月23日获欧盟批准上市的新一代血小板二磷酸腺苷受体阻断剂，结构如式I所示

【技术保护点】
一种制备普拉格雷的方法，其方法包含，在碱的存在下，式III所示化合物与乙酰化试剂在低沸点且低毒性的溶剂中发生乙酰化反应，即得普拉格雷；其中，式III所示化合物中的R为羟基保护基，选自对甲苯磺酰基，甲磺酰基，或者是下式所示的硅烷类羟基保护基：其中R1、R2和R3分别代表含有1？10个碳原子的烷基。FDA0000070342940000011.tif,FDA0000070342940000012.tif

【技术特征摘要】
1.一种制备普拉格雷的方法，其方法包含，在碱的存在下，式III所示化合物与乙酰化试剂在低沸点且低毒性的溶剂中发生乙酰化反应，即得普拉格雷；III 其中，式III所示化合物中的R为羟基保护基，选自对甲苯磺酰基，甲磺酰基，或者是下式所示的硅烷类羟基保护基R1 R2-Si-其中R1、R2和R3分别代表含有1-10个碳原子的烷基。 R32.根据权利要求I所述的方法，所述低沸点且低毒性的溶剂为二氯甲烷或丙酮。··3.根据权利要求I所述的方法，所述乙酰化试剂为乙酰氯、乙酰溴或乙酸酐。4.根据权利要求I所述的方法，所述碱为叔胺或仲胺或其组合，或者为二乙胺或三乙胺或其组合。5.根据权利要求I所述的方法，所述乙酰化反应还包括在乙酰化催化剂下，所述乙酰化催化剂为4- 二烷基氨基吡啶，其中烷基为C1-C6的烷基，或者为甲基。6.根据权利要求I所述的方法，所述式III所示化合物通过式IV所示化合物与式V所示化合物或其盐发生缩合反应，纯化后制得；Cl Λ'(八6这入^IVV 其中，式V所示化合物中的R为羟基保护基团。7.根据权利要求6所述的方法，所述纯化为用丙酮与水的混合溶剂重结晶。8.根据权利要求7所述的方法，所述丙酮与水的混合溶剂中丙酮与水的体积比为0.5 I 3 1，或者为O. 8 I 2. 5 1，或者为O. 9 I 2. I 1，或者为O. 9 I 1.1 1，或者为I. 9 I 2. I 1，或者为I : 1，或者为2 I。9.一种普拉格雷盐酸盐晶型H1，X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为18. 56和24. 46位置有峰。10.根据权利要求9所述晶型Hl，X-射线粉末衍射图中大约在2Θ为14.02、15.92、18. 56,23. 66,24. 46,25. 92 和 26. 62 位置有峰。11.根据权利要求9所述晶型Hl，X-射线粉末衍射图中大约在2Θ为8.02、8.46、10.28,12. 34,12. 88,13. 38,14. 02,14. 36,15. 92,17. 36,18. 56,18. 86,20. 54,22. 04、23.66,24. 46,25. 92,26. 62,28. 3,29. 46 和 30. 7 位置有峰。12.—种普拉格雷盐酸盐晶型H2，X-射线粉末衍射图中大约在2 Θ为18. 00,23. 76和24.54...

【专利技术属性】
技术研发人员：黎利军，王海龙，王仲清，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，宜昌长江药业有限公司，
类型：发明
国别省市：