盐酸珍米洛非班的晶型制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及盐酸珍米洛非班的晶型、其制备方法、及其在医药领域的用途。本发明专利技术的盐酸珍米洛非班的晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在接近4.01、10.23、11.11、11.65、12.21、16.50、18.11、19.21、19.77、20.54、22.01、23.27、23.99、25.09、30.58°处具有特征峰。其X-射线粉末衍射光谱图如图1所示。本发明专利技术的晶体比无定形熔点高，更稳定；具有更低的吸湿率。

【技术实现步骤摘要】
盐酸珍米洛非班的晶型
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及盐酸珍米洛非班的晶型、其制备方法、及其在医药领域的用途。
技术介绍
盐酸珍米洛非班(Xemilofibanhydrochloride)，化学名(3S)-3-{[[[4-(甲脒基)苯基]氨基]-1,4-二氧代丁基]-氨基}-4-戊炔酸乙酯盐酸盐，美国化学文摘登记号：156586-91-3，其具有如式Ⅰ所示的结构。该化合物是血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，并且可作为药物活性剂来治疗例如心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞以及其他涉及血小板聚集的其他疾病或病症。美国专利US5536869公开了盐酸珍米洛非班的制备，盐酸珍米洛非班的N,N-二甲基甲酰胺溶液加入丙酮，使固体沉淀出来，N,N-二甲基甲酰胺的沸点较高，在大规模制备时很难去除，从而不能满足制备药物的要求。该专利未公开对其晶型的研究。
技术实现思路
本专利技术公开了一种盐酸珍米洛非班的稳定的晶体及其制备方法，晶体中的残留溶剂可通过简单的方法，例如真空干燥除去，从而更适合工业化生产。本专利技术的盐酸珍米洛非班的晶型，晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在接近4.01、10.23、11.11、11.65、12.21、16.50、18.11、19.21、19.77、20.54、22.01、23.27、23.99、25.09、30.58°处具有特征峰。其X-射线粉末衍射光谱图如图1所示。本专利技术的盐酸珍米洛非班的晶型的制备方法包括：将盐酸珍米洛非班从溶剂中结晶，所述溶剂选自乙腈、乙醇或水中的一种或几种。优选的方法包括：将盐酸珍米洛非班在溶剂中加热至60℃～85℃回流，冷却后析晶即得，所述溶剂选自乙腈、乙醇或水中的一种或几种。所述冷却析晶中，冷却的温度优选-5℃～室温。本专利技术的盐酸珍米洛非班的晶型可用于制备治疗血小板聚集导致的疾病的药物。所述的血小板聚集导致的疾病包括例如心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞以及其他涉及血小板聚集的其他疾病或病症。本专利技术还提供了药物组合物，其包含本专利技术的盐酸珍米洛非班的晶型和药学上可接受的载体。本专利技术的晶体比无定形熔点高，更稳定；具有更低的吸湿率；其中的残留溶剂可通过简单的方法，例如真空干燥除去，从而更适合工业化生产。根据美国专利US5536869公开的盐酸珍米洛非班的制备方法，盐酸珍米洛非班的N,N-二甲基甲酰胺溶液加入丙酮，使固体沉淀出来，专利技术人按该专利公开方法制备得白色固体，熔点201～205.5℃。X射线粉末衍射条件如实施例1，结果见附图4。表明所得产品为无定形，或者含有一定量的结晶。参照中国药典2010版二部附录XIXJ药物引湿性试验指导原则中的方法，取实施例1和前述按US5536869方法制得的固体所得样品分别置玻璃干燥器(下部放置硫酸铵饱和溶液)内于25℃±1℃，相对湿度为80％±2％条件下放置24小时，根据吸湿增重判断产品引湿性。表1引湿性试验结果样品实施例1按US5536869方法制得的固体平均引湿增重(％)0.020.55由此可见，本专利技术的晶型的产品吸湿性远小于现有技术中的产品的。附图说明图1是实施例1所得盐酸珍米洛非班晶型的X射线粉末衍射图。图2是实施例2所得盐酸珍米洛非班晶型的X射线粉末衍射图。图3是实施例5所得盐酸珍米洛非班晶型的X射线粉末衍射图。图4是按US5536869所得盐酸珍米洛非班产品的X射线粉末衍射图。具体实施方式盐酸珍米洛非班粗品的制备参考美国专利US5536869制得。实施例1盐酸珍米洛非班粗品690g和无水乙醇4.5kg混合，加热至回流。趁热过滤，滤液冷却至室温，搅拌析晶3小时。过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，抽干，将湿品转移至真空干燥箱中，50℃真空干燥3小时，得白色结晶固体560.2g，收率81.2％。乙醇溶剂残留0.014％。熔点208～210℃。X射线粉末衍射图见图1和下表。峰号衍射角2θ(°)d-间距相对强度％14.0122.02451.4210.238.64429.3311.117.95622.0411.657.59326.3512.217.243100.0616.505.36975.0718.114.89440.0819.214.61850.9919.774.48832.71020.544.32024.61122.014.03533.81223.273.81961.71323.993.70788.41425.093.54734.31530.582.92119.9实施例2盐酸珍米洛非班粗品50g和乙腈600ml，加热至回流，趁热过滤，滤液冷却至0～5℃，搅拌析晶2小时。过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，抽干，将湿品转移至真空干燥箱中，50℃真空干燥4小时，得白色结晶固体36g，收率72％。乙腈溶剂残留无检出。X射线粉末衍射图见图2和下表，可见采用乙腈制备得到的晶型与实施例1采用乙醇制备得到的晶型一致。峰号衍射角2θ(°)d-间距相对强度％13.8522.94135.4210.078.78127.8310.948.08221.0411.507.68923.4512.057.339100.0616.345.42276.4717.954.93939.7819.064.65354.1919.624.52033.61020.434.34522.31121.354.15823.01221.884.06031.91323.143.84267.61423.423.79638.01523.833.73188.31624.943.56831.71730.422.93619.5实施例3盐酸珍米洛非班粗品60g和乙腈1500ml，加热至回流，趁热过滤，滤液蒸除约1200ml溶剂。过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，抽干，将湿品转移至真空干燥箱中，50℃真空干燥3～5小时，得白色结晶固体35g，收率58％。乙腈溶剂残留无检出。实施例4盐酸珍米洛非班粗品60g和乙醇500ml，加热至回流，趁热过滤，滤液蒸除约300ml溶剂。过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，抽干，将湿品转移至真空干燥箱中，50℃真空干燥3～5小时，得白色结晶固体39g，收率65％。乙醇溶剂残留无检出。实施例5盐酸珍米洛非班粗品100g和95％乙醇500ml混合，加热至回流。趁热过滤，滤液冷却至0～5℃，搅拌析晶5小时。过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，抽干，将湿品转移至真空干燥箱中，50℃真空干燥3～5小时，得白色结晶固体74g，收率74％。乙醇溶剂残留无检出。X射线粉末衍射图见图3和下表，可见采用95％乙醇制备得到的晶型与实施例1采用乙醇制备得到的晶型一致。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸珍米洛非班的晶型，其特征在于：该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在接近4.01、10.23、11.11、11.65、12.21、16.50、18.11、19.21、19.77、20.54、22.01、23.27、23.99、25.09、30.58°处具有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸珍米洛非班的晶型，其特征在于：该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在接近4.01、10.23、11.11、11.65、12.21、16.50、18.11、19.21、19.77、20.54、22.01、23.27、23.99、25....

【专利技术属性】
技术研发人员：彭家仕，杨宾，包益军，高署，
申请(专利权)人：合肥合源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34