一种盐酸替罗非班冻干粉针制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸替罗非班冻干粉针剂及其制备方法，本发明专利技术的冻干工艺所制备的盐酸替罗非班冻干粉针使盐酸替罗非班溶解度大大提高，复溶后药液ｐＨ在２．０～８．０范围内，可见异物、不溶性微粒均完全符合药典要求，大大提高了用药的安全性。本发明专利技术提供了一种制备简单、质量可控、物理和化学性质稳定、使用安全有效的盐酸替罗非班的冻干粉针剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及。
技术介绍
替罗非班(英文名Tirofibon)是一种非钛类的血小板糖蛋白GP Ilb/IIIa受体 拮抗剂，具有抗血小板凝聚的作用，其化学名为N-(正丁基磺酰基)-0--L-酪氨酸盐酸盐一水合物。盐酸替罗非班用于治疗急性冠脉综合征(不稳定型心绞 痛或非Q波心肌梗塞)病人，也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内 粥样斑块切除术。盐酸替罗非班可减少死亡，心肌梗死，难治性心肌缺血/血运重建的复合 终点事件的发生率。 目前国内外上市的盐酸替罗非班剂型多为液体制剂，本品注射剂于1998年5月 首先在美国上市，上市剂型为以氯化钠为等渗调节剂的注射用浓溶液和大输液，规格有 50ml : 12. 5mg、250ml : 12. 5mg、500ml : 25mg，上市说明书中记载了该药的详细处方， CN96197877. 5于2004年7月21日授权了该药物组合物，其中加有枸橼酸和枸橼酸钠作为 pH调节剂和稳定剂。中国食品药品监督管理局于2004年8月批准盐酸替罗非班氯化钠注 射液上市，规格为100ml : 5mg，CN200410061014.0公开了一种抑制血小板凝聚的注射液及 其制备方法，组成为盐酸替罗非班、氯化钠、水，上述输液均存在体积重量较大、运输不便、 容易破损、可见异物合格率低的缺点。 CN100367961C公开了盐酸替罗非班冻干粉针制剂及其制备方法，乳糖为赋形剂， pH调至2 3，按此工艺制备的样品，存在以下问题 ①可见异物虽然较赋形剂为甘露醇、右旋糖酐好，但并没有从根本上解决可见异 物的问题，实验证明复溶后仍有少数产品可见异物不合格，给患者用药带来一定隐患。 ②药液pH调至2 3。溶解度实验证明，此范围内，盐酸替罗非班溶解度最大，高 于或低于此范围，溶解度均会变小，但如此低的pH范围，注射给药对人体有一定的隐患，众 所周知，静脉给药注射液的pH值越接近人体血液的pH7.4，对人体越安全，该专利药液pH远 低于血液pH，存在一定不安全因素。 ③所用赋形剂为乳糖，但乳糖目前没有注射用规格，作为注射用赋形剂，用量大， 其安全性未得到证实，存在安全隐患。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种盐酸替罗非班的冷冻干燥粉针制剂，具有制备简单、质 量可控、物理和化学性质稳定、使用安全有效的优点。 本专利技术的另一 目的在于提供一种盐酸替罗非班的冷冻干燥粉针制剂的制备方法。 本专利技术提供一种盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂及其制备工艺，克服了现有技 术中存在的缺陷。盐酸替罗非班在水中微溶，所以要保证冻干复溶后的可见异物、不溶性微粒符合药典规定，最为关键的是提高盐酸替罗非班在水中的溶解度。本专利技术的冻干粉针制 剂溶解度好，复溶后可见异物符合规定，pH在2. 0 8. 0范围内稳定，是一种安全有效、制 备工艺简单的注射用盐酸替罗非班制剂。 本专利技术采用固体分散技术，将盐酸替罗非班与固体分散载体制备成盐酸替罗非班 固体分散体，使药物周围被可溶性载体材料包围，提高了药物的可润湿性，大大提高盐酸替 罗非班的溶解度。 本专利技术药液的pH范围在2. 0 8. 0均稳定，优选5. 0 7. 5，由于静脉给药注射液 的PH值越接近人体血液的pH值7. 4，对人体越安全，因此本专利技术最优选的pH范围在6. 5 7. 5，注射给药后对人体的安全性大大提高。 本专利技术所用的冻干赋形剂为可供注射给药的辅料，与未得到安全性证实的乳糖而 言，安全性更有保障。 本专利技术提供的注射用盐酸替罗非班冻干粉针制剂，与其输液剂相比，存贮、运输更 为方便，成本更低。 本专利技术采用固体分散技术，由于冻干粉针制剂包材为防潮性好的西林瓶，水分对 分散体的稳定性几乎无影响，通过对载体材料的选择，利用合理的制备工艺，制备固体分散 体稳定性较好。 本专利技术提供的注射用盐酸替罗非班冻干粉针制剂，由盐酸替罗非班、固体分散体载体、赋形剂等组成，具体重量配比如下 盐酸替罗非班(以替罗非班计)1份 固体分散体载体 0. 5 5份 赋形剂 0. 5 10份 其中上述所述注射用盐酸替罗非班冻干粉针制剂，所述的赋形剂是甘露醇、右旋 糖酐、葡萄糖、氯化钠和葡萄糖中的一种或多种。 上述所述注射用盐酸替罗非班冻干粉针制剂，其中于所述的固体分散体载体为聚 乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90、尿素、泊 洛沙姆、枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸中的一种或多种。 上述所述盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂还包含pH调节剂，其中所述的ra调节剂是氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠中的一种或多种。所配溶 液的pH范围定为2. 0 8. O，优选5. 0 7. 5，最优选是p朋.5 7. 5。 上述所述注射用盐酸替罗非班冻干粉针制剂的制备工艺，其包括如下步骤 ①称取处方量的盐酸替罗非班、固体分散体载体，加入到适量乙醇中，30 75°C 下搅拌溶解； ②40 80°C ，旋转蒸发，制备固体分散体。 ③检测固体分散体中盐酸替罗非班含量，称取一定量的固体分散体，溶于注射用 水中，加入冻干赋形剂，搅拌使溶解，加入活性炭，将药液进行脱炭过滤，搅拌均匀，调节pH 至2. 0 8. 0，药液经0. 22um微孔滤膜过滤除菌，检测半成品。 根据药液含量，按主药规格将一定量的药液灌装于洁净的西林瓶中，半加胶塞，放 入冻干机中冻干，轧盖，包装即得。 上述所述的注射用盐酸替罗非班冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于所述的冷冻干燥过程包括如下步骤 ①预冻将样品置于冻干机搁板上，开启冻干的制冷系统以0. 5 3°C /min冷却 速度使样品冻结，将温度降至-60 _35°C 。保持此温度3 9小时。 ②升华干燥待产品完全冻结实后，开启冷凝器使其温度降至-40°C以下，开始抽真空，真空状态下逐步升高样品温度至-io -5t:，使样品中水分基本冻干。 ③解析干燥保持真空状态，将样品升温至25 40°C，并在此温度下保持一段时间，冻干结束，全压塞出箱。 本专利技术的技术效果在于 ①本专利技术提供的盐酸替罗非班冻干粉针制剂，物理和化学性质稳定，质量可控，尤 其是解决了盐酸替罗非班复溶后可见异物不合格现象，pH范围为2. 0 8. O，提高了盐酸替 罗非班冻干粉针用药的安全性； ②本专利技术的工艺简单，利于操作，适合工业化大生产。 具体实施例方式以下通过实施例具体说明本专利技术及其有益效果，实施例仅用于例证的目的，不应 理解为对本专利技术范围的限定，本领域普通技术人员对本专利技术所作的显而易见的改变和修饰也包含在本专利技术之内。 实施例1 盐酸替罗非班(以替罗非班计)1份 聚乙二醇4000 0. 5份 甘露醇 10份 氢氧化钠溶液(0. 05mol/l) 调pH至2. 0 制备工艺 (1)称取处方量的盐酸替罗非班、聚乙二醇4000，溶于3(TC乙醇中，4(rC旋转蒸 发，制备固体分散体，将固体分散体加入注射用水，搅拌使溶解，再加入甘露醇，搅拌使溶 解，用氢氧化钠溶液调节PH至2. 0，然后将药液经0. 22 ii m的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检 测合格后灌装于西林瓶中，然后半加塞，放入冻干箱中。 (2)开启冻干机对产品进行预冻，以2°C /min将本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂，其特征在于组成及重量配比如下：盐酸替罗非班（以替罗非班计）１份固体分散体载体０．５～５份赋形剂０．５～１０份。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，郝贵周，姜斌，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]