盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法，该盐酸鲁拉西酮口服制剂包括：占口服制剂20-45wt％的盐酸鲁拉西酮，以及占口服制剂5-30wt％的纤维素衍生物，纤维素衍生物为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物。该盐酸鲁拉西酮口服制剂通过同时使用低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，不仅可以使盐酸鲁拉西酮片快速溶出，甚至当活性成分在制剂中的含量发生变化时，溶出特性也与参比制剂相同，批内差异小。且本发明专利技术的原料处理方式使原料的收率更高，损失较小。

【技术实现步骤摘要】
盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法。
技术介绍
鲁拉西酮(lurasidone)是由日本住友制药公司开发一种非典型抗精神病药物，其已在美国上市销售，上市剂型薄膜衣片(20mg、40mg、80mg、120mg/片)。2010年10月28日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Latuda(盐酸鲁拉西酮)用于精神分裂症的治疗；2013年6月28日，FDA批准了的两个新适应症，一是作为单药治疗，二是作为锂或丙戊酸钠的辅助药物治疗，用于成人患者中I型双相情感障碍相关的重性抑郁发作。鲁拉西酮与安慰剂相比，对于精神分裂症患者有明显疗效。鲁拉西酮在治疗精神分裂症方面不存在性别、年龄、人种的差异，且治疗效果显著。而对于双相情感障碍，鲁拉西酮组单药治疗时，与安慰剂相比具有显著差异性；作为锂或丙戊酸钠的辅助药物治疗双相情感障碍时，虽然数据未进行统计分析，但相关报道已证明其有效性。鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药物，对于患者的风险受益比是有利的；而对于治疗I型双相情感障碍作用虽然临床数据较少，但已有数据证明鲁拉西酮单药及辅助治疗双相情感障碍安全有效，因此在国外批准上市。目前临床上有鲁拉西酮片剂应用于患者。为了发挥以速效、起效时间短、持续性为特征的所期望的鲁拉西酮的药效，该制剂期待具有速释性并具有较快的溶出特性。但是，由于鲁拉西酮是难溶性药物，在许多处方制剂条件下无法获得充分的速释性及溶解度。目前，为了解决上述问题，有研究人员在盐酸鲁拉西酮制剂的制备过程中，将原料微粉化控制原料的粒径后再与其它辅料混和制粒，以达到盐酸鲁拉西酮片在各溶出介质中较好的溶出度，但是我们在实验中发现原料微粉化后原料静电较大，在原料处理过程中损失较大。现在急需研发一种盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法，以改善盐酸鲁拉西酮口服制剂的速释性及溶解度。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法，以改善盐酸鲁拉西酮口服制剂的速释性及溶解度。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种盐酸鲁拉西酮口服制剂，该盐酸鲁拉西酮口服制剂包括：按重量计，占口服制剂20-45wt％的盐酸鲁拉西酮，以及占口服制剂5-30wt％的纤维素衍生物，纤维素衍生物为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物。本专利技术所提供的这种盐酸鲁拉西酮口服制剂，以盐酸鲁拉西酮为主要有效成分，其中盐酸鲁拉西酮为(3aR，4S，7R，7aS)-2-{(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4，7-亚甲基-2H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(lurasidone)，其结构式如下：这种盐酸鲁拉西酮主要是用于精神分裂症的治疗，其可以作为单药治疗，还可以作为锂或丙戊酸钠的辅助药物治疗，用于成人患者中I型双相情感障碍相关的重性抑郁发作。但是由于这种鲁拉西酮是难溶性药物，在许多处方制剂条件下无法获得充分的速释性及溶解度。为了改善这种以盐酸鲁拉西酮为主要成分的口服制剂的速释性及溶解度，专利技术人进行了大量研究。在一次偶然的机会，专利技术人发现在上述口服制剂中单独使用低取代羟丙纤维素，盐酸鲁拉西酮片在溶出时片与片之间崩解差异较大，导致溶出度批内差异大，而单独使用交联羧甲基纤维素钠时，盐酸鲁拉西酮片溶出太慢。然而，当同时使用低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，不仅可以使盐酸鲁拉西酮片快速溶出，甚至当活性成分在制剂中的含量发生变化时，溶出特性也与参比制剂相同，批内差异小。且本专利技术的原料处理方式使原料的收率更高，损失较小。优选地，在上述口服制剂中，纤维素衍生物占口服制剂5-25wt％，优选其包括占口服制剂重量的5-20％的低取代羟丙基纤维素，以及占口服制剂重量的1-5％的交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素与交联羧甲基纤维素钠的重量比例为4～6∶1，优选5～6∶1。在上述用量范围，有利于更好的调整盐酸鲁拉西酮片的溶出度，降低批内差异。优选地，本专利技术所使用的上述“低取代羟丙基纤维素”，可缩写为L-HPC，指纤维素的低取代羟丙基醚，其羟丙氧基(-OCH2CHOHCH3)含量应为5％-16％(按重量计)。本专利技术所用的低取代羟丙基纤维素可以是其各种商品化形式。在本专利技术的一种优选实施方式中，上述盐酸鲁拉西酮口服制剂还包括：占口服制剂重量的1-10％的二氧化硅。二氧化硅作为一种抗粘剂，可以消除盐酸鲁拉西酮粉碎后出现的静电，有利于促进盐酸鲁拉西酮的快速溶出。在本专利技术的一种优选实施方式中，上述盐酸鲁拉西酮口服制剂按照重量含量计还包括：占口服制剂重量的5-50％的填充剂，填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉和部分预胶化淀粉中的一种或多种。优选地，上述填充剂为乳糖和甘露醇，采用甘露醇和乳糖两种亲水性辅料作为填充剂协同添加，可以使盐酸鲁拉西酮片剂快速溶出，且保证该制剂中的活性成分的含量在较宽范围内变化时该制剂同样具有相同的溶出特性。优选，填充剂包括占口服制剂重量的10-40％的乳糖，以及占口服制剂重量的20-50％的甘露醇。在本专利技术的一种优选实施方式中，上述盐酸鲁拉西酮口服制剂还包括：占口服制剂重量的1-20％的粘合剂和/或润滑剂，优选粘合剂为水溶性聚合物，优选该水溶性聚合物具有在水中溶解或溶胀的特性，可以使用的水溶性聚合物包括但不限于羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素和聚乙烯醇中的至少一种，优选润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇或其组合。在本专利技术的一种优选的实施方式中，上述盐酸鲁拉西酮口服制剂照重量含量计包括：水溶性聚合物。在制备过程中，采用这种水溶性聚合物混合粉碎后的盐酸鲁拉西酮和可选的二氧化硅，能够有效提高盐酸鲁拉西酮的收率，降低损失，使该制剂具有更好的溶出特性。在本专利技术的一种优选的实施方式中，每单位制剂中，盐酸鲁拉西酮的含量为10-160mg。在本专利技术中，每单位上述盐酸鲁拉西酮口服制剂中盐酸鲁拉西酮的含量并不限于上述范围。将其控制在上述范围内，更利于人体口服吸收需求。在本专利技术的一种优选实施方式中，上述口服制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。同时，在本专利技术中还提供了一种上述盐酸鲁拉西酮口服制剂的制备方法，其中，口服制剂为片剂，制备方法包括以下步骤：将盐酸鲁拉西酮和可选的二氧化硅粉碎后混合，得到第一混合物；将第一混合物、可选的填充剂、以及包括低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的纤维素衍生物混合，得到第二混合物；采用溶剂或可选的水溶性粘结剂对第二混合物进行湿法制粒，干燥，获得颗粒混合物；以及可选地在颗粒混合物中加入润滑剂，压片获得片剂。优选地，上述粉碎后的盐酸鲁拉西酮颗粒的平均粒径为0.1-20μm，上述颗粒混合物的平均粒径为0.1-20μm。优选地，在上述压片获得片剂的步骤后，任选进行薄膜包衣：如果需要，上述得到的片剂可任选经薄膜包衣。用于包衣的设备包括例如属于包衣锅类型的设备。优选为包括属于穿孔包衣系统的设备。包衣试剂包括例如，基体材料混合物(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等等)和增塑剂(如聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯，柠檬酸三乙酯，甘油，甘油脂肪酸酯，聚乙二醇，等等)。如果需要，可以向其中加入诸如氧化钛之类的添加剂。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸鲁拉西酮口服制剂，其特征在于，所述盐酸鲁拉西酮口服制剂包括：盐酸鲁拉西酮和纤维素衍生物，所述纤维素衍生物为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸鲁拉西酮口服制剂，其特征在于，所述盐酸鲁拉西酮口服制剂，按所述的口服制剂的重量计，包括：20-45％的盐酸鲁拉西酮，5-30％的纤维素衍生物，1-10％的二氧化硅，5-50％的填充剂；其中，所述纤维素衍生物为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物，低取代羟丙基纤维素为所述口服制剂重量的5-20％，交联羧甲基纤维素钠为所述口服制剂重量的1-5％，低取代羟丙基纤维素与交联羧甲基纤维素钠的重量比例为4～6：1；所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉和部分预胶化淀粉中的一种或多种；所述口服制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。2.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述低取代羟丙基纤维素中羟丙基的含量为5％-16％。3.根据权利要求2所述的口服制剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖和甘露醇的混合物，其中乳糖占所述口服制剂重量的10-40％，甘露醇占所述口服制剂重量的20-50％。4.根据权利要求3所述的口...

【专利技术属性】
技术研发人员：曲继广，刘芳菊，袁广峰，杨帆，曹柳，李彪，赵晓雷，程彦超，袁兴利，孙伶，
申请(专利权)人：石家庄四药有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13