无定型缬沙坦沙库巴曲钠复合物制造技术

本发明专利技术提供了一种无定型缬沙坦沙库巴曲钠复合物、其制备方法、其组合物及其在心衰等疾病中应用。本发明专利技术的无定型缬沙坦沙库巴曲钠复合物，吸湿速率与结晶态相当，极大提高溶解度。

Amorphous valsartan-sakubatroxol sodium complex

The invention provides an amorphous valsartan-sakubatra sodium complex, a preparation method thereof, a composition thereof and its application in heart failure and other diseases. The amorphous valsartan-sakubatra sodium complex of the invention has the same moisture absorption rate as the crystalline state and greatly improves the solubility.

【技术实现步骤摘要】
无定型缬沙坦沙库巴曲钠复合物
本专利技术涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及无定型缬沙坦沙库巴曲复合物及其制备方法，包含无定型缬沙坦沙库巴曲复合物的药物组合物，以及无定型缬沙坦沙库巴曲复合物在制备用于预防或治疗心衰等药物中的用途。
技术介绍
缬沙坦沙库巴曲复合物是由缬沙坦(valsartan)或其盐与沙库巴曲(sacubitril，又名：AHU-377，沙库比曲)或其盐形成的复合物。“复合物”是指缬沙坦或其盐与沙库巴曲或其盐通过氢键或其他非共价键的作用结合而共存的具有固定化学计量比的化合物，比如，本
熟知的共晶就是该复合物的具体表现形式之一。该复合物还进一步包括它的多晶、无定型、溶剂合物、溶剂合物多晶、水合物、水合物多晶等形式。缬沙坦沙库巴曲复合物最具代表性的为LCZ-696，其化学名为：[4-{[(2S,4R)-1-([1,1’-联二苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基]氨基}-4-氧代丁酸-(S)-N-戊酰基-N-{[2”-(1H-四氮唑-5-基)[1’,1”-联二苯]-4’-基]甲基}-缬氨酸]三钠半五水合物，结构如下式Ⅰ所示美国食品药品监督管理局(以下简称FDA)批准LCZ-696(商品名Entresto)片剂用于治疗心力衰竭，中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)也于2017年7月批准其上市，用于射血分数降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的风险。专利CN101098689A中公开了缬沙坦沙库巴曲三钠盐半五水合物的结晶固态，其粉末X-射线衍射特征(使用Cu-Kα辐射)为：在2θ值为4.5、5.5、5.6、9.9、12.8、15.7、17.0、17.1、17.2、18.3、18.5、19.8、21.5、21.7、23.2、23.3、24.9、25.3、27.4、27.9、28.0、30.2，位置对应有特征衍射峰；另外实施例4中公开了无定型的缬沙坦沙库巴曲钙，但未明确制备或提示制备、证实缬沙坦沙库巴曲钠的无定型固态。CN106032361A公开了缬沙坦沙库巴曲三钠的氘代水合物。CN105037289A公开了LCZ696的晶型II，其特征在于，在所述晶型II的XRPD图谱中，2θ值(°)为5.7、9.8、10.7、11.5、12.8、13.7、14.6、15.7、16.4、17.5、18.5、18.9、19.4、20.2、20.9、21.8、23.0处有衍射峰，CN105873586A一种包含缬沙坦和AHU377的三钠盐水合物新晶型及其制备方法,晶型I，以CuKα射线测得的其X射线粉末衍射图包括位于5.1°±0.2°,4.1°±0.2°,和19.8°±0.2°，的衍射角(2θ)处的峰(美国晶云)。CN106854187A1.一种AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型II的制备方法，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为4.3°±0.2°、5.0°±0.2°、12.8°±0.2°处具有特征峰(苏州晶云)CN105461647A公开了缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物，其特征在于，其为晶型A，粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.1°±0.2°、4.9°±0.2°、5.0°±0.2°、5.6°±0.2°、12.5°±0.2°、16.9°±0.2°、20.0°±0.2°处对应有特征衍射峰。优选在2θ值为4.1°±0.2°、4.9°±0.2°、5.0°±0.2°、5.6°±0.2°、8.3°±0.2°、12.5°±0.2°、14.8°±0.2°、16.9°±0.2°、17.6°±0.2°、18.0°±0.2°、18.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.0°±0.2°、25.1°±0.2°、29.1°±0.2°位置对应有特征衍射峰；还公开了无定型α，粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.5°、20.5°和31.6°附近有峰；还公开了无定型β，粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.0°、20.5°附近对应有峰，在2θ值为31.6°附近无对应的峰；还公开了无定型γ，粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.5°、20.5°附近对应有峰，在2θ值为31.6°附近无对应的峰。结合附图分析，该专利的无定型可能是一种混晶，即有部分晶型与无定型的混合物，并未制得高纯度的无定型。另外这些无定型纯度是否符合要求，吸湿性是否可接受，均无法判断。有必要提供一种稳定的、高纯度的无定型缬沙坦沙库巴曲钠，吸湿速率与晶型相当或更好，溶解度或溶解速率比晶型更好。
技术实现思路
本专利技术的所要解决的技术问题在于提供一种稳定的、高纯度的无定型缬沙坦沙库巴曲钠复合物，吸湿速率与晶型相当或更好，溶解度或溶解速率比晶型更好。本专利技术还提供无定型缬沙坦沙库巴曲钠复合物的制备方法。本专利技术还提供含有无定型缬沙坦沙库巴曲钠复合物的组合物。本专利技术还提供无定型缬沙坦沙库巴曲钠复合物在制药中的用途。无定型缬沙坦沙库巴曲钠复合物：使用Cu-Kα辐射，其粉末X射线衍射图，1)在2θ值为4.0-40.0°范围内无明显锐峰或窄峰；2)在2θ值为4.2-5.0°范围有0～1个宽峰或馒头峰KFA，在2θ值为10-30°范围形成1个宽峰或馒头峰KFC，KFC峰弧顶对应2θ值为19.5-21.5°；3)当在2θ值为4.2-5.0°范围有1个宽峰或馒头峰时，KFA与KFC的峰强比不大于1.8。中国药典2015年版四部通则0451粉末X射线衍射法载明，固体化学物质状态可分为晶态(或称晶体)和非晶态(或称无定型态、玻璃体等)物质两大类。每种化学物质，当其化学成分与固体物质状态(晶型)确定时，应该具有独立的特征X射线衍射图谱和数据，衍射图谱信息包括衍射峰数量、衍射峰位置(2θ值或d值)、衍射峰强度(相对强度，绝对强度)、衍射峰几何拓扑(不同衍射峰间的比例)等。晶态物质的粉末X射线衍射峰是由数十乃至上百个锐峰(窄峰)组成；而非晶态物质的粉末X射线衍射峰的数量较少且呈弥散状(为宽峰或馒头峰)，当被测定样品化学结构相同，但衍射峰的数量和位置、绝对强度值或衍射峰形几何拓扑间存在差别时，即表明该化合物可能存在多晶型现象。无定型衍射峰为宽峰或馒头峰，其区别则可采用几何拓扑图比对，如馒头峰的峰宽，峰高，以及各馒头峰的峰高比或强度比等。另外中国药典2015年版四部通则9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则载明，若判断两个无定型态样品的晶型物质状态致时，应满足弥散衍射峰几何拓扑形状完全一致。在本专利技术的一个实施例中，1其粉末X射线衍射图，1)在2θ值为4.0-40.0°范围内无明显锐峰或窄峰；2)在2θ值为4.2-5.0°范围有1个宽峰或馒头峰KFA，在2θ值为10-30°范围形成1个宽峰或馒头峰KFC，KFC峰弧顶对应2θ值为19.5-21.5°。由于无定型无明显衍射峰，粉末衍射图形处理软件难以寻峰，读出或计算出峰的2θ值及峰强度，因此可采用粉末衍射原始数据(2θ值及对应峰强度计数)来分析计算。寻找KFA峰2θ值为4.2-5.0°范围内最高衍射强度处(最强峰)的2θ值(精确到0.02°)及其峰强度计数，并计算最强峰2θ值±0.1°的平均峰强度计数和最强峰2θ值±0.2°的平均峰强度计数；同法记录KFC峰2θ值为19.5-21.5°范本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.无定型缬沙坦沙库巴曲钠复合物，其特征在于：使用Cu‑Kα辐射，其粉末X射线衍射图，1）在2θ值为4.0‑40.0°范围内无明显锐峰或窄峰；2）在2θ值为4.2‑5.0°范围有0~1个宽峰或馒头峰KFA，在2θ值为10‑30°范围形成1个宽峰或馒头峰KFC，KFC 峰弧顶对应2θ值为19.5‑21.5°；3）当在2θ值为4.2‑5.0°范围有1个宽峰或馒头峰时KFA与KFC的峰强比不大于1.8。

【技术特征摘要】
2018.05.24 CN 20181050862381.无定型缬沙坦沙库巴曲钠复合物，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，其粉末X射线衍射图，1）在2θ值为4.0-40.0°范围内无明显锐峰或窄峰；2）在2θ值为4.2-5.0°范围有0~1个宽峰或馒头峰KFA，在2θ值为10-30°范围形成1个宽峰或馒头峰KFC，KFC峰弧顶对应2θ值为19.5-21.5°；3）当在2θ值为4.2-5.0°范围有1个宽峰或馒头峰时KFA与KFC的峰强比不大于1.8。2.权利要求1所述的复合物，其特征在于：KFA与KFC的峰强比不大于1.5。3.权利要求2所述的复合物，其特征在于：KFA与KFC的峰强比不大于1.2。4.权利要求1所述的复合物，其特征在于：其红外光谱在如下波数cm-1有吸收峰：1724±2。5.权利要求2所述的复合物，其特征在于：其红外光谱在如下波数cm-1有吸收峰：1724±2，1582±2，1487±2，1460±2。6.权利要求1所述的复合物，其特征在于：不含结晶水且水分含量不大于10%。7.权利要求1所述的复合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪吴林，程开生，孙宏张，曹杰永，
申请(专利权)人：合肥合源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34