胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)抑制剂制造技术

本文描述了抑制胱硫醚‑γ‑裂合酶(CSE)的化合物和含有此类化合物的药物组合物。本文还描述了单独地或与其它化合物联合地使用此类CSE抑制剂治疗将会受益于CSE抑制的疾病或病况的方法。

Cystathionine-gamma-lyase (CSE) inhibitors

Compounds that inhibit cystathionine gamma lyase (CSE) and pharmaceutical compositions containing such compounds are described. This article also describes methods of treating diseases or conditions that would benefit from CSE inhibition by using such CSE inhibitors alone or in combination with other compounds.

【技术实现步骤摘要】
胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)抑制剂本申请是2013年07月23日提交的专利技术名称为“胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)抑制剂”的第201380049533.2号(国际申请号PCT/US2013/051744)中国专利申请的分案申请。交叉引用本申请要求于2012年7月25日提交的第61/675,753号美国申请的权益，该申请通过引用整体并入本文。专利技术背景硫化氢(H2S)是一种公认的、参与影响生理及病理过程各个方面的多重信号途径的内源性气体递质。这样的过程包括但不限于：疼痛、炎症、神经变性病症、呼吸的调节、呼吸障碍、皮肤损伤、血压的调节、代谢性障碍和泌尿系统病症及其它。胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)是一种参与H2S生成的关键酶，并且是治疗性干预H2S介导的病理学和病症的重要靶标。能够有效地调节CSE活性的化合物将向对H2S的产生敏感的病症提供重要的治疗机会。
技术实现思路
本文描述了胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)的抑制剂。本文还公开了合成这样的CSE抑制剂的方法和使用这样的CSE抑制剂治疗疾病的方法，其中CSE抑制对患有该疾病的患者提供治疗益处。进一步描述了包含CSE抑制剂的药物制剂。在一方面为具有式(I)结构的化合物：其中：A为羧酸等排体；X为CR1或N；R1为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2和R3各自独立地为H、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基环；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在另一方面为具有式(II)结构的化合物：其中：A为羧酸等排体；X为CR1或N；R1为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2和R3各自独立地为H、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基环；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在另一方面为具有式(III)结构的化合物：其中：A为羧酸等排体；R2和R3各自独立地为H、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基环；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在另一方面为具有式(IV)结构的化合物：其中：A为羧酸等排体；R2和R3各自独立地为H、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基环；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中，本文提供了在有需要的个体中治疗或预防或降低毒性剂(例如顺铂、氨基糖苷类和放射学造影材料)继发的急性肾损伤(AKI)、伤害性疼痛、急性术后疼痛、神经性疼痛、三叉神经痛、糖尿病性周围神经病变、疱疹神经痛、疱疹后神经痛、炎性疼痛、神经性疼痛和炎性疼痛混合状态、类风湿性关节炎、炎性肠病、肠易激综合征、骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、与急性胰腺炎相关的疼痛、与慢性胰腺炎相关的疼痛、偏头痛、痛风、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮(SLE)、系统性炎症应答综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、敏感性皮肤、痤疮、酒渣鼻、接触性皮炎或与癌症相关的疼痛的发病率的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)或(IVa)的化合物。在一些实施方案中，与癌症相关的疼痛与胰腺癌相关。在一些实施方案中，与癌症相关的疼痛与肺癌相关。在一些实施方案中，与癌症相关的疼痛与前列腺癌相关。在一些实施方案中，与癌症相关的疼痛与乳腺癌相关。在一些实施方案中，本文还提供了在有需要的个体中治疗或预防或降低急性术后疼痛、神经性疼痛、三叉神经痛、糖尿病性周围神经病变、疱疹神经痛、疱疹后神经痛、炎性疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或偏头痛的发病率的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)或(IVa)的化合物。在一些实施方案中，本文还提供了在有需要的个体中治疗或预防或降低毒性剂(例如顺铂、氨基糖苷类和放射学造影材料)继发的急性肾损伤(AKI)、伤害性疼痛、急性术后疼痛、神经性疼痛、三叉神经痛、糖尿病性周围神经病变、疱疹神经痛、疱疹后神经痛、炎性疼痛、神经性疼痛和炎性疼痛混合状态、类风湿性关节炎、炎性肠病、肠易激综合征、骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、与急性胰腺炎相关的疼痛、与慢性胰腺炎相关的疼痛、偏头痛、痛风、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮(SLE)、系统性炎症应答综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、敏感性皮肤、痤疮、酒渣鼻、接触性皮炎或与癌症相关的疼痛的发病率的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的2-氨基戊-4-炔酸、(S)-2-氨基戊-4-炔酸、2-氨基-3-氰基丙酸或(S)-2-氨基-3-氰基丙酸。在一些实施方案中，本文还提供了在有需要的个体中治疗或预防或降低急性术后疼痛、神经性疼痛、三叉神经痛、糖尿病性周围神经病变、疱疹神经痛、疱疹后神经痛、炎性疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎或偏头痛的发病率的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的2-氨基戊-4-炔酸、(S)-2-氨基戊-4-炔酸、2-氨基-3-氰基丙酸或(S)-2-氨基-3-氰基丙酸。在一些前述的实施方案中，该方法进一步包括施用选自碳酸酐酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、腺苷抑制剂、促孕剂、阿片样拮抗剂、中枢神经系统刺激剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、双重5-HT-NE再摄取抑制剂(SNRI)、抗抑郁剂、抗高血压剂、钙通道拮抗剂、ACE抑制剂、呼吸兴奋剂、α-2肾上腺素能激动剂、γ氨基丁酸激动剂、抗癫痫药、NSAID、类固醇和谷氨酸拮抗剂的第二药剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用选自乙酰唑胺、茶碱、孕酮、多奈哌齐、纳洛酮、烟碱、帕罗西汀、普罗替林、美托洛尔、西拉普利、普萘洛尔、阿替洛尔、氢氯噻嗪、伊拉地平、螺普利、多沙普仑、可乐定、巴氯芬、沙贝鲁唑、加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregablin)和度洛西汀(duloxetine)的第二药剂。在一些前述实施方案中，式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)或(IVa)的化合物抑制或部分抑制胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)的活性。在一些具体的实施方案中，抑制或部分抑制CSE活性的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)或(IVa)化合物直接地或间接地降低有需要的个体中阳离子电导通道(例如TRP、CaV、NaV、Katp离子通道)的致敏或直接活化。在一些具体的实施方案中，抑制或部分抑制CSE活性的式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)或(IVa)化合物直接地或间接地降低有需要的个体中阳离子电导通道(例如TRP、CaV、NaV、Katp离子通道)的致敏或直接活化，从而改善痛觉过敏。在一些实施方案中，抑制或部分抑制胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)活性的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物经口服、皮下、局部、肌肉内或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物，其具有结构：

【技术特征摘要】
2012.07.25 US 61/675,7531.式(I)的化合物，其具有结构：其中：A为羧酸等排体；X为CR1或N；R1为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2和R3各自独立地为H、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基环；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。2.式(II)的化合物，其具有结构：其中：A为羧酸等排体；X为CR1或N；R1为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2和R3各自独立地为H、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基环；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中A为羧酸等排体，该羧酸等排体选自：4.如权利要求1或权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：塞尔吉奥·G·多隆，贾斯丁·查普曼，西蒙·G·塞德斯福，斯里尼瓦斯·G·拉奥，格雷格里·斯泰因，
申请(专利权)人：索瓦制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US