作为N-甲酰基肽受体调节剂的苯基脲衍生物制造技术

本发明专利技术涉及可用于治疗炎性疾病的苯基脲衍生物、包含其的药物组合物，以及其作为工具或作为药物的用途，如N‑甲酰基肽受体(FPR)(包括FPR1和FPR2)的调节剂，或FPR1受体的选择性激动剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为N-甲酰基肽受体调节剂的苯基脲衍生物相关申请的交叉引用本申请要求提交于2016年4月12日的美国临时专利申请No.62/321,447的权益，其全部内容并入本文中以供该具体参考。
本专利技术涉及苯基脲衍生物，用于制备其的方法，包含其的药物组合物，以及其作为药物的用途，如N-甲酰基肽受体(FPR)的调节剂，诸如N-甲酰基肽受体1(FPR1)和N-甲酰基肽受体2(FPR2；也称为FPRL-1或ALXA4)的调节剂，或如FPR1相对于FPR2的选择性调节剂。本专利技术特别地涉及这些化合物及其药物组合物治疗与FPR调节，诸如FPR1和FPR2激动、FPR1激动、或FPR1相对于FPR2的选择性激动相关的失调的用途。
技术介绍
FPR家族属于七跨膜结构域趋化因子G-蛋白偶联的受体(GPCR)家族。在人类中存在该家族的三个成员：FPR1、FPR2和FPR3。FPR是吞噬作用中宿主防御的关键调节因子，并且被视为免疫细胞趋化性的高度相关因子。这些受体代表一种重要的领先革命性(pro-resolutionary)分子靶标，以用于开发出涉及过度炎症反应的疾病或病症的新治疗剂。FPR专利文献综述由Tsai等人在2016年(TsaiY-F，YangS-C，HwangT-L，Formylpeptidereceptormodulators：apatentreviewandpotentialapplicationsforinflammatorydisease(2012-2015)，ExpertOpiniononTherapeuticPatents，第1-18页，2016)公开。FPR2主要表达于炎症细胞(诸如单核细胞和中性粒)以及T细胞上，并已示出在炎症和人体病理期间的白细胞聚集中起关键作用(参见ChiangN，SerhanCN，Dahlen，S，DrazenJM，HayDWP，RovatiE，ShimizuT，YokomizoT，Brink，C.ThelipoxinreceptorALX：Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo.PharmacologicalReviews2006；58：463-519)。中枢神经系统(CNS)的免疫细胞也表达FPR，并且FPR表达在细菌性脑膜炎期间有所上调。CNS之内缺乏FPR1和FPR2在感染有肺炎链球菌(Streptococcuspneumonia)的小鼠中导致更严重的炎症和更高的死亡率，这表明CNS中的这些FPR在针对该病原体的先天应答中起重要作用(Oldekamp，S.等人，Immunology，143(3)，第447-461页，2014)。FPR1和FPR2介导快速的中性白细胞转移来加速创伤愈合，如李斯特氏菌属(Listeria)感染的小鼠中所示。在炎症和损伤中，这些FPR感知病原体衍生的趋化配体并识别宿主衍生的趋化肽。FPR通过引发中性粒细胞浸润来促进小鼠无菌皮肤创伤的愈合(Liu，M.等人，PLoSOne，9(6)：e90613，2014)。FPR还示出指导李斯特氏菌属感染的小鼠的肝脏中第一波中性粒细胞的浸润，以有效地消除入侵病原体(Liu，M.等人，Sci.Rep.，第2卷，第786卷，2012)。FPR1和FPR2缺陷与LPS刺激后增加的炎症和增强的肝脏损伤相关联。在LPS诱导肝脏损伤之后，FPR似乎在调节肝炎性响应中起到重要作用(Giebeler，A.等人，PLoSOne，9(6)：e100522，2014)。一系列复杂的促炎和保护机理调节肠粘膜损伤期间的炎症和严重程度。控制炎性反应并促进上皮重建和屏障恢复需要抗炎调节剂的分泌(Babbin，B.A.等人，J.Immunol.，208，181(7)，第5035-5044页)。FPR1即主要表达于白细胞的化学引诱物受体表达在上皮中，并且已在肠上皮中描述了促进粘膜创伤修复的FPR1/NADPH氧化酶(NOX1)-依赖性氧化还原信号转导途径。特异性肠道菌群刺激肠上皮细胞上的FPR1，从而经由肠上皮细胞NOX1产生反应性氧物质，致使粘附斑激酶(FAK)和细胞外信号-调节的激酶促分裂原-活化的蛋白激酶迅速磷酸化，它们一同刺激靠近结肠创伤处的肠细胞迁移和增殖。FPR1因此被鉴定为用于感知肠道微生物群的模式识别受体，通过由肠上皮细胞NOX1产生反应性氧物质来促进粘膜创伤修复。(参见Leoni，G.等人，J.Clin.Invest.，第123卷，第443-454页，2013；Alam，A.等人，MucosalImmunol.，2014，7(3)，第645-655页)。就FPR2而言，ALX/FPR2受体-配体相互作用在调节葡聚糖硫酸钠(DDS)-诱导的结肠炎中的作用显示：采用ALX/FPR2激动剂、15-表-脂氧素A4治疗使膜联蛋白A1(-/-)小鼠对DDS-结肠炎增强的敏感性得以逆转(Babbin，B.A.等人，出处同上)。FPR1也功能性表达于人晶状体上皮细胞并且似乎在晶状体发育和维持中具有直接功能作用(Schneider等人，J.Biol.Chem.，V287，第40779-40792页，2012)。以下是已知的化学物质：·CAS登记号1504204-97-0具有以下结构：·CAS登记号1539675-36-9具有以下结构：·CAS登记号1522199-89-8具有以下结构：·CAS登记号1519281-25-4具有以下结构：·CAS登记号1513978-38-5具有以下结构：·CAS登记号1492252-13-7具有以下结构：·CAS登记号1487893-17-3具有以下结构：·CAS登记号1483767-61-8具有以下结构：·CAS登记号1284477-37-7具有以下结构：·CAS登记号1500296-07-0具有以下结构：·CAS登记号1778230-45-7具有以下结构：·CAS登记号1773390-88-7具有以下结构：·CAS登记号1498807-03-6具有以下结构：·CAS登记号1491595-72-2具有以下结构：·CAS登记号1497343-17-5具有以下结构：·CAS登记号1506132-57-5具有以下结构：·CAS登记号1376395-61-7具有以下结构：·CAS登记号1797379-98-6具有以下结构：US2013/0109866(其全部内容并入本文中以供该具体参考)公开了以下一般结构的化合物，作为用于治疗各种疾病或病症，包括眼部或皮肤炎性疾病和病症的FPR调节剂：WO2017023907(其全部内容以该特定引用方式并入本文)公开了以下一般结构的甘氨酸酰胺化合物，包括相对于FPR2受体而言表现出对FPR1受体选择性激动作用的化合物，以用于治疗各种疾病或病症，包括眼部或皮肤炎性疾病和病症：我们发现了相对于FPR2而言表现出对FPR1的选择性的新苯基脲衍生物。
技术实现思路
已经公开了一类如下苯基脲衍生物：其为有效的FPR调节剂，并且相对于FPR2而言表现出选择性FPR1调节。因此，本文所述的化合物可用于治疗与FPR受体调节，诸如FPR1和FPR2调节、或FPR1调节、或FPR1相对于FPR2的选择性调节相关的各种不同失调。如本文所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.12 US 62/321,4471.一种式I的化合物：其中：W为-COOH、-C(O)ORa、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸、硼酸或Het1；其中Ra为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、卤素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亚烷基)q-OC1-8烷基，其中q为1、2、3、4、5或6；并且其中Het1为任选地被一个或多个卤素取代的5-元杂芳基、未取代的C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)1-6OH、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6NH(C1-6烷基)或-(CH2)1-6NR14R15；R1为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR16R17、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、以及任选取代的杂环；R2a为H，并且R2为任选取代的C1-6烷基，其中所述任选的取代基选自-OH、-SH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NR16R17、脲(-NHC(＝O)NH2)、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、以及任选取代的杂环；或者R2和R2a形成任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烯基；R3为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；R4为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；R5为任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR13或-OR13；R6为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-S(O)mR10或-C(O)R11；R7为H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂环、卤素、-NR8R9、-S(O)mR10、-C(O)R11、-SR12或-OR12；R8为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；R9为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；R10为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；R11为-OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-10芳基；R12为H或任选取代的C1-8烷基；R13为H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8环烯基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；R14为C1-6烷基；R15为C1-6烷基；R16为C1-6烷基；R17为C1-6烷基；Rx为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的杂环；k为0、1或2；每个m独立地为1或2；并且n为0，p为1并且R1不存在，或者n为1，p为0并且R2不存在；前提条件是当p为0时，则R2a为H；或其两种或更多种非对映体的混合物；或其对映体的混合物；或其单个对映体或非对映异构体；或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中W为-COOH、磺酸酯、磺酸、膦酸酯、膦酸、磷酸或Het1，其中Het1为任选取代的四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、吡唑或吡咯；优选地，W为COOH或未取代的四唑。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中k为0或1。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为0，p为1，k为0，并且R2a为H，所述化合物具有以下结构：或其两种或更多种非对映体的混合物；或其对映体的混合物；或其单个对映体或非对映异构体；或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为0，p为1，k为1，并且R2a为H，所述化合物具有以下结构：或其两种或更多种非对映体的混合物；或其对映体的混合物；或其单个对映体或非对映异构体；或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为1，p为0，k为0，并且R2a为H，所述化合物具有以下结构：或其两种或更多种非对映体的混合物；或其对映体的混合物；或其单个对映体或非对映异构体；或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为1，p为0，k为1，并且R2a为H，所述化合物具有以下结构：或其两种或更多种非对映体的混合物；或其对映体的混合物；或其单个对映体或非对映异构体；或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为0，p为1，k为0，并且R2和R2a形成烃环A，其中A为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烯基，所述化合物具有以下结构：或其两种或更多种非对映体的混合物；或其对映体的混合物；或其单个对映体或非对映异构体；或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为0，p为1，k为1，并且R2和R2a形成烃环A，其中A为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烯基，所述化合物具有以下结构：或其两种或更多种非对映体的混合物；或其对映体的混合物；或其单个对映体或非对映异构体；或前述物质中任一者的药学上可接受的盐。10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2a为H；k为0；并且n为1，p为0，并且R1为未取代的C1-6烷基，或者n为0，p为1，并且R2为未取代的C1-6烷基。11.根据权利要求1、2或10所述的化合物，其中R1或R2为异丁基。12.根据权利要求11所述的化合物，其中：R3为H或F；R4为H；R5为C1-6卤代烷基或卤素；R6为H；并且R7为H或F。13.根据权利要求1所述的化合物，其选自：以及它们的对映体的混合物；以及...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·T·杜昂，R·L·比尔德，M·E·贾斯特，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国,US