一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法技术

本发明专利技术提供了改进的缬沙坦反应混合液的的后处理方法，步骤包括：非酰胺类溶剂中N‑[(2'‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑N‑(1‑氧代戊基)‑L‑缬氨酸甲酯和叠氮化物环化反应后再在碱性条件下将酯水解得到的含缬沙坦的碱性反应混合物加入足以淬灭剩余的叠氮化物但不过量太多的亚硝酸钠，适宜的温度范围内盐酸酸化到弱酸性，萃取或者过滤分离出有机相后，水洗后分去或者滤去水层，适宜温度下加入水和与水不混溶的有机溶剂，酸化到pH不大于1.0，分去水层，洗涤，分水，浓缩，乙酸乙酯结晶得粗品。本发明专利技术提供的后处理方大大降低了缬沙坦潜在基因毒性亚硝杂质V320的生成，而且无高毒的N‑亚硝基二甲胺NDMA、N‑亚硝基二乙胺NDEA和叠氮根残留，保证了缬沙坦用药的安全性，而且易于工业化。

An Improved Post-treatment Method for Valsartan Reaction Mixture

The present invention provides an improved post-treatment method for the mixture of valsartan reaction. The steps include: adding the alkaline reaction mixture containing valsartan hydrolyzed by N [(2'cyanobiphenyl 4 methyl)] N (1 oxyamyl)L valine methyl ester and azide to quench the remaining azide in a non-amide solvent after cyclization under alkaline condition, but adding the alkaline reaction mixture containing valsartan to quench the remaining azide. However, too much sodium nitrite, in the appropriate temperature range hydrochloric acid acidification to weak acidity, extraction or filtration separation of organic phase, after water washing or filtration of water layer, suitable temperature to add water and water immiscible organic solvents, acidification to pH less than 1.0, water layer, washing, water separation, concentration, ethyl acetate crystallization of crude products. The post-treatment prescription provided by the invention greatly reduces the generation of the latent genotoxic nitrous impurity V320 of valsartan, and has no high toxic residues of N-nitrosodimethylamine NDMA, N-nitrosodiethylamine NDEA and azide, thus ensuring the safety of valsartan medication and being easy to industrialize.

【技术实现步骤摘要】
一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法
本专利技术涉及药物及药物中间体合成领域，具体涉及改进的一种缬沙坦反应混合液的后处理方法。
技术介绍
缬沙坦（Valsartan），化学名：N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，结构如式（I）所示，是瑞士诺华公司研发的一种血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）。它具有降血压效果持久稳定，副作用少以及能与其他沙坦类药物联合使用等优点，上市后受到临床青睐，目前缬沙坦已进入2017年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。成为治疗高血压疾病的一线药物，在临床中发挥着重要的作用。缬沙坦药物分子中药效基团为联苯四氮唑，在工业化生产中，其构建通常采用联苯氰基化合物与叠氮化合物在Lewis酸催化下进行环加成反应合成联苯四氮唑环，商业化生产路线如下所示：生产中为了提高缬沙坦氰基中间体(II)的转化率，通常需要使用过量叠氮化物，因此后处理过程中，必需有针对过量的叠氮化物进行无害化处理步骤，不然，在后序工艺中会产生有毒的叠氮酸，同时含有叠氮化物的物料在转移过程中遇到铜等重金属易发生爆炸事故。因此为了保证工艺的安全性，必须对过量的叠氮化物进行淬灭，目前，常用的方法是采用酸性条件下亚硝酸钠淬灭。可是，近期，FDA在已上市的缬沙坦原料药中检出微量的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA)杂质，在全球引发广泛关注。根据世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质，即对人类致癌性证据有限，但对实验动物致癌性证据充分的物质。近期，EMA已制定了缬沙坦中NDMA和NDEA的临时限度-NDMA不大于0.3ppm,NDEA不大于0.082ppm。同时，亚硝胺类化合物V320，化学名为N-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-亚硝基-L-缬氨酸属于ICHM7指南中明确提出的具有较高致癌性（“关注队列”）的物质，因此该类化合物应在药品中予以严格控制-根据检测，原研诺华公司的制剂产品中V320的含量控制在30ppm左右，因此可以认为30ppm是其合理限度。开发一种NDMA、NDEA、V320和叠氮化物等杂质控制在限度以下的缬沙坦工艺是非常有必要的。原研诺华公司的缬沙坦制剂产品中NDMA,NDEA和V320含量：
技术实现思路
根据目前已有的报道，缬沙坦原料药中的亚硝胺类杂质都是由二级胺（杂质胺或者制备过程中的中间体）和亚硝酸反应生成的，例如CN108752285A指出，当使用DMF作为四氮唑环合溶剂时，在高温环合反应时，DMF容易分解产生二甲胺，在使用亚硝酸淬灭过量的叠氮化钠时，二甲胺和亚硝酸产生基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）。类似地，DMAC作为四氮唑环合溶剂时也会产生NDMA杂质。产生过程如下：再如，当使用溶剂DEF时，在高温环合反应时，DEF容易分解产生二乙胺，在使用亚硝酸淬灭过量的叠氮化钠时，二乙胺和亚硝酸产生基因毒性杂质N-亚硝基二乙胺（NDEA），产生过程如下：如果环合反应使用三乙胺盐酸盐作为催化剂，则其中带入的少量二乙胺盐酸盐杂质会以同样机理生成NDEA。再如，专利文献CN103613558A报道了，在使用亚硝酸钠淬灭叠氮化钠的过程中，缬沙坦中有少量脱戊酰基杂质会与亚硝酸产生潜在基因毒性杂质N-亚硝基化合物V320，产生过程如下：但与上述报道不同，本申请专利技术人意外地发现缬沙坦本身作为二级胺的酰胺，在常规工艺条件下，也会直接与亚硝酸反应生成大量V320杂质：因为这步副反应发生在最后一步合成步骤之后，而且原料是缬沙坦本身，不是残留的少量二级胺杂质，所以生成的亚硝胺杂质V320含量远大于其他由二级胺杂质残留产生的亚硝胺。尤其对于没有用到上述DMF，DMAC，DEF或三乙胺（盐酸盐）的缬沙坦工艺，这是最需要关注和控制的亚硝胺类杂质。显然仅仅控制杂质二级胺的残留是不够的。生成亚硝胺杂质需要亚硝酸参与，所以在足够淬灭过量叠氮化物的前提下，减少亚硝酸钠的用量有利于减少亚硝胺杂质。避免上述酰胺类溶剂如DMF，DMAC，DEF的使用，避免三级胺盐作为催化剂，都可以从源头避免NDMA和NDEA等小分子亚硝胺杂质产生。此外，本申请专利技术人在对缬沙坦工艺通过深入的研究后发现，亚硝胺杂质是在酸性条件下产生的，pH值越低，杂质则越多，而且淬灭时的温度范围对亚硝胺的产生也有一定影响，因此本申请专利技术人设计在适宜的弱酸性条件下和温度范围内用亚硝酸钠将叠氮化物淬灭，并且进一步优化其他操作条件，制备出高纯度的缬沙坦产品，本专利技术就是基于上述思路而完成的。本专利技术公开了一种改进的缬沙坦反应混合液的的后处理方法，以制备亚硝胺杂质NDMA，NDEA、V320及叠氮根残留在合格范围内的缬沙坦，所述的方法包括：1.非酰胺类溶剂中N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化物环化反应后再在碱性条件下将甲酯水解得到的含缬沙坦的碱性反应混合物加入足以淬灭剩余的叠氮化物但不过量太多的亚硝酸钠。2.在0~15℃温度范围内加入盐酸水溶液至pH3.5~4.5。在此条件下，缬沙坦不溶于水，而亚硝酸存在于水相。3.通过萃取或者过滤的方法从上述含水混合物中分离出固态、半固态或者油状有机相后，用水淋洗，分去或者滤去水层；4.温度控制在15℃以下，所得有机相加入水和与水不混溶的有机溶剂，优选为乙酸乙酯，滴加盐酸水溶液至pH不大于1.0，搅拌后静置分层，分去水层；在此条件下缬沙坦溶解于有机溶剂中。5.所得有机相加入水和不与水混溶的有机溶剂，优选为乙酸乙酯，搅拌后静置分层，分去水层；优选地，重复此洗涤过程若干次；6.减压浓缩所得有机层至无溶剂蒸出；7.乙酸乙酯结晶得到缬沙坦粗品；8.乙酸乙酯结晶得到缬沙坦成品。优选，步骤（4）和（5）所述与水不混溶的有机溶剂为乙酸乙酯。优选，反应混合液通过N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化钠在氯化锌和溶剂存在下发生环化反应生成缬沙坦甲酯（），再在碱性条件下发生缬沙坦甲酯水解反应得到的情况下，所述亚硝酸钠和前述环化反应中过量的叠氮化钠的摩尔比为1.1:1。优选，所述N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化钠在氯化锌存在下发生环化反应生成缬沙坦甲酯（）的溶剂为二乙二醇二甲醚。进一步优选，所述缬沙坦甲酯（）水解所用的碱为氢氧化钠水溶液。优选，反应混合液通过N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化锌四甲基乙二胺复盐在与水不混溶的有机溶剂存在下发生环化反应生成缬沙坦甲酯（），再在碱性条件下发生缬沙坦甲酯（）水解反应得到的情况下，反应混合物分去有机溶剂层后，所得水层中加入亚硝酸钠，所述亚硝酸钠和前述环化反应中过量的复盐的摩尔比为2.2~2.6:1。所述叠氮化锌四甲基乙二胺复盐按照WO2012148148A2实施例1-1制备。通过实施上述技术方案，所得到的缬沙坦粗品,所含杂质V320小于100ppm，不含叠氮根阴离子，NDMA或NDEA。用乙酸乙酯重结晶后所制备的缬沙坦成品所含V320小本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法，反应混合液通过N‑[(2'‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑N‑(1‑氧代戊基)‑L‑缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化钠在氯化锌和溶剂存在下发生环化反应生成缬沙坦甲酯（

【技术特征摘要】
1.一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法，反应混合液通过N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化钠在氯化锌和溶剂存在下发生环化反应生成缬沙坦甲酯（），再在碱性条件下发生缬沙坦甲酯水解反应得到，其特征在于，包括以下步骤：（1）在上述反应混合液中加入亚硝酸钠，所述亚硝酸钠和前述环化反应中过量的叠氮化钠的摩尔比为1.1:1；（2）在0~15℃温度范围内加入盐酸水溶液至pH=3.5~4.5；（3）通过萃取或者过滤的方法从上述含水混合物中分离出固态、半固态或者油状有机相后，用水淋洗，分去或者滤去水层；（4）温度控制在15℃以下，所得有机相加入水和与水不混溶的有机溶剂，滴加盐酸水溶液至pH不大于1.0，搅拌后静置分层，分去水层；（5）所得有机相加入水和不与水混溶的有机溶剂，搅拌后静置分层，分去水层；（6）减压浓缩所得有机层至无溶剂蒸出；（7）乙酸乙酯结晶得到缬沙坦粗品。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化钠在氯化锌存在下发生环化反应生成缬沙坦甲酯（）的溶剂为二乙二醇二甲醚。3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述缬沙坦甲酯（）水解所用的碱为氢氧化钠水溶液。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤（4）和（5）所述与水不混溶的有机溶剂为乙酸乙酯。5.一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法，反应混合液通过N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化锌四甲基乙二胺复盐在与水...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚成志，余奎，潘启娇，刘文金，王刚，孙海涛，郭少征，黄勤，王邦凤，宁方青，
申请(专利权)人：安徽美诺华药物化学有限公司，宣城美诺华药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34