【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种磷酸西格列汀的合成方法。
技术介绍
1、磷酸西格列汀(sitagliptinphosphatemonohydrate)，化学名为7-[(3r)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐，是用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶iv(ddp-4)抑制剂类药物，是一种新型降糖药，可提高人体自身降低过高血糖水平的能力，通过抑制该酶活性而相对提高天然发生肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。其结构式为：
2、
3、目前已报道的合成磷酸西格列汀的方法较多，概括起来主要有以下2种合成策略：一是(r)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和1，2，4-三唑并吡嗪缩合，脱保护来制备磷酸西格列汀；另一种是二酮化合物2与1，2，4-三唑并吡嗪缩合，经烯氨化、不对称催化氢化制备磷酸西格列汀，上述制备方法不同程度地存在原料成本高、反应操作要求高、使用贵金属催化剂等缺陷。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种磷酸西格列汀的合成方法，以解决以下技术问题：现有磷酸西格列汀的合成方法不同程度地存在原料成本高、反应操作要求高、使用贵金属催化剂等缺陷。
2、本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
3、一种磷酸西格
4、步骤一：向反应容器中依次加入20.6g米氏酸、22g2,4,5-三氟苯乙酸、1.2gdmap(4-二甲氨基吡啶)、48g乙腈、36.8g二异丙基乙胺，搅拌降温至0-5℃，0-10℃下滴加15.34-22g特戊酰氯，滴加时间为1h，0-10℃保温1h后升温至50-55℃，并保温3h，降温至0-10℃并恒温滴加214.2g质量分数为16％的盐酸溶液，滴加完毕后，抽滤，水洗，离心，15倍水洗涤3-4次，每次30min，抽滤，水淋洗至无色，50℃鼓风干燥16-20h，得stt-3；反应式如下：
5、
6、步骤二：向反应容器中加入30gstt-3、21.7gtap-4(3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐)、266g ipac(醋酸异丙酯)、12.9g二异丙基乙胺，搅拌升温至80-86℃，回流保温3h，降温至20-30℃，搅拌加入240g水，搅拌15min后静置分层，向有机层加入120g水洗涤一次，搅拌15min后静置分层，50-60℃水浴2-3min浓缩有机层，加入30g甲醇，搅拌升温至50-60℃，降温至25-35℃，25-35℃下滴加21g水，滴加完毕后有乳化浑浊现象，加入0.04-1gstt-14晶种，搅拌3-5min，滴加200g水，降温至0-10℃，抽滤，水淋洗，50℃鼓风干燥16-20h，得stt-14；反应式如下：
7、
8、步骤三：向反应容器中加入136g水、27.3g盐酸，搅拌降温至20-30℃、滴加18g异丙胺，升温至45±2℃，加入20ggb71#酶、磷酸吡哆醛0.17g，搅拌10min，滴加40mlstt-14的甲醇溶液，保温反应16-20h，用物质的量浓度为4m的异丙胺水溶液调节ph至8.4-8.8，用盐酸调节ph至1-1.2，控制温度小于47℃以浓缩甲醇，浓缩出的甲醇达95-100g停止浓缩，加60g水，保温43-47℃搅拌2h后降温至25-35℃，加入100ml二氯甲烷萃取一次，搅拌15min后静置分层，有机层弃去，水层用硅藻土过滤，滤后水层再加入100ml二氯甲烷洗涤一次，有机层弃去，收集水层，控温25-30℃，水层用质量分数为32％的氢氧化钠溶液调节ph至11-12，加入100ml二氯甲烷萃取三次，收集二氯甲烷层，水层和乳化层接着萃取，最后一次的水层和乳化层弃去，合并二氯甲烷层，加入50g质量分数为20％的氯化钠水溶液洗涤一次，40-50℃水浴2-3min浓缩二氯甲烷层，加入120g甲苯，搅拌升温至70-80℃，降温至0-5℃，抽滤，甲苯淋洗，50℃干燥16-20h，得stt-15；反应式如下：
9、
10、步骤四：向反应容器中加入15gstt-15、15g水、48g异丙醇，搅拌升温至30-35℃，滴加4.65g质量分数为85％的正磷酸溶液，搅拌升温至回流，降温至65-70℃，加入0.02-0.6g磷酸西格列汀晶种，降温至60-65℃并保温0.5-1.5h，继续降温至10-15℃，抽滤，异丙醇淋洗，35℃真空干燥，得磷酸西格列汀。反应式如下：
11、
12、作为本专利技术的进一步方案，所述特戊酰氯与三氟苯甲酸摩尔比为1.1:1时，收率和纯度最高，特戊酰氯用量大于22g时，反应液纯度下降较快，产生的副产物较多。
13、作为本专利技术的进一步方案，所述stt-14的甲醇溶液的滴加的温度为43-47℃，滴加的时间为6-8h。
14、作为本专利技术的进一步方案，所述stt-14的甲醇溶液包括如下步骤制备：向40ml甲醇中加入20gstt-14，升温搅拌至45-55℃，得stt-14的甲醇溶液。
15、本专利技术的有益效果：
16、本专利技术以2，4，5-三氟苯乙酸为原料，与米氏酸缩合后，再与tap-4缩合，经酶催化氨化后，磷酸成盐得到磷酸西格列汀，操作条件温和，主要原料及辅助原料价廉易得，避免了使用贵重金属作催化剂，成本低，产物收率较高，纯度较高，适合于工业化生产。
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1.一种磷酸西格列汀的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀的合成方法，其特征在于，所述特戊酰氯与三氟苯甲酸摩尔比为1.1:1。
3.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀的合成方法，其特征在于，所述STT-14的甲醇溶液的滴加的温度为43-47℃，滴加的时间为6-8h。
4.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀的合成方法，其特征在于，所述STT-14的甲醇溶液包括如下步骤制备：向40mL甲醇中加入20gSTT-14，升温搅拌至45-55℃，得STT-14的甲醇溶液。
【技术特征摘要】
1.一种磷酸西格列汀的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀的合成方法，其特征在于，所述特戊酰氯与三氟苯甲酸摩尔比为1.1:1。
3.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀的合成方法，其特征在于，所述stt-14...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡继涛，杨成超，孙海涛，龚道新，张华，周广军，
申请(专利权)人：安徽美诺华药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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