一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，属于文拉法辛合成技术领域，合成工艺包括以下步骤：向对甲氧基苯乙腈中加入环己酮和复配催化剂，室温条件下搅拌

【技术实现步骤摘要】
一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺


[0001]本专利技术属于文拉法辛合成
，具体涉及一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺
。

技术介绍

[0002]文拉法辛
(Venlafaxine)
，化学名：
l
‑
[2
‑
(
二甲胺基
)
‑1‑
(4
‑
甲氧基苯基
)
乙基
]环己醇，文拉法辛最早是由美国惠氏公司
1993
年研发，用于治疗各种抑郁症，作用于中枢神经系统，有抗抑郁作用
。
[0003]文拉法辛的合成工艺包括：
(1)
以苯甲醚为原料，经傅
‑
克酰基化酰化
、
甲基化
、
还原
、
溴代和格氏反应路线合成；
(3)
以对甲氧基苯甲醛为原料，经氧化
、
甲基化
、
溴代反应和格氏反应合成；
(5)
以对甲氧基苯乙酸乙酯为原料，经中和
、
甲基化和格氏反应合成；
(6)
以对甲氧基苯乙腈和环己酮为原料，经缩合
、
加氢还原和
N
‑
甲基化反应合成
。
其中，以对甲氧基苯乙腈和环己酮为原料的合成路线为主流工艺，其合成路线：
[0004][0005]上述合成路线一般是先合成中间体一
(1
‑
[
氰基
(
对甲氧基苯基
)
甲基
]环己醇
)
，再经还原反应
、
甲基化反应得到目标产物文拉法辛
。
其中，对甲氧基苯乙腈和环己酮的反应是羰基与碳原子上的活泼氢加成缩合反应，反应原理要求反应必须在强碱溶剂中反应，常有的强碱有正丁基锂
、
甲醇钠
、
氢化钾
、
氢氧化钠
、
氢氧化钾等，其中，正丁基锂的成本高，不利实现工业化；强碱氢化钾
、
氰化钠
、
甲醇钠反应时要求反应体系无水，步骤繁琐；利用氢氧化钠作为强碱溶剂时，需要加入相转移催化剂辅助提升反应效率，常见的相转移催化剂有四丁基溴化铵或者四丁基硫酸氢铵，有助于提高反应速率和收率
。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于改进文拉法辛中间体
((1
‑
[
氰基
(
对甲氧基苯基
)
甲基
]环己醇
))
的合成工艺，提高纯度和收率
。
[0007]本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
[0008]一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，包括以下步骤：
[0009]向对甲氧基苯乙腈中加入环己酮和复配催化剂，室温条件下搅拌
10min
，然后向中加入5％
NaOH
的甲醇水溶液，在室温下反应至
TLC
点板检测无原料斑点，停止反应，静置
30min
后分出有机相，向水相中加入
100mL
乙酸乙酯进行萃取，连续萃取三次，静置后将有机相合并，得到粗品，粗品经洗涤
、
干燥
、
抽滤和旋蒸后，得到文拉法辛中间体
。
[0010]上述反应过程：
[0011][0012]进一步地，所述对甲氧基苯乙腈
、
环己酮
、
复配催化剂
、5
％
NaOH
的甲醇水溶液
、
乙酸乙酯的用量比为
10g
：
18g
：
0.1
‑
0.12g
：
120L
：
100mL。
[0013]进一步地，所述复配催化剂由以下步骤制备：
[0014]A1、
向吡啶中搅拌加入甲乙胺和
6,6,6
‑
三氟
‑1‑
碘代己烷，升温至
80℃
，搅拌反应
4h
，得到混合液，混合液用
10wt
％的氢氧化钠水溶液洗涤，减压浓缩后用硫酸镁干燥后，得到叔胺单体；
[0015]A2、
充入氮气保护下，向无水甲醇中搅拌加入叔胺单体，升温至
55℃
，向中加入
100mL
的环氧氯丙烷，升温至
65℃
，恒温搅拌反应
6h
，用无水乙醚洗脱，真空干燥
5h
，得到季铵盐催化剂，将季铵盐催化剂和
N
‑
羟基琥珀酰亚胺按照质量比1：1混合，得到复配催化剂
。
[0016]进一步地，所述吡啶
、
甲乙胺
、6,6,6
‑
三氟
‑1‑
碘代己烷的用量比为
20mL
：
80mL
：
60
‑
65mL。
[0017]进一步地，所述无水甲醇
、
叔胺单体
、
环氧氯丙烷的用量比为
100mL
：
27
‑
30mL
：
100mL。
[0018]本专利技术的有益效果：
[0019]本专利技术提供了一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，通过改进工艺过程和催化剂的种类，最终实现文拉法辛中间体高纯度
(≥99
％
)
的合成，本专利技术制备的复配催化剂的作用机理如下：首先，季铵盐催化剂分子中带有正电荷的氮原子可以与对甲氧基苯乙腈分子中的负电荷部分形成氢键，从而使对甲氧基苯乙腈中的亲核性基团
(
碳负离子
)
更容易攻击环己酮中的电子云；同时，季铵盐催化剂分子通过促使亲核试剂中的负离子离解，从而提高其反应活性，最终实现促进反应的作用
。
具体实施方式
[0020]下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚
、
完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例
。
基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围
。
[0021]实施例1[0022]制备复配催化剂：
[0023]A1、
向反应器
A
中搅拌加入
20mL
的吡啶，然后向中搅拌加入
80mL
甲乙胺和
60mL
的
6,6,6
‑
三氟
‑1‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：向对甲氧基苯乙腈中加入环己酮和复配催化剂，室温条件下搅拌
10min
，然后向中加入5％
NaOH
的甲醇水溶液，在室温下反应至
TLC
点板检测无原料斑点，停止反应，静置
30min
后分出有机相，向水相中加入
100mL
乙酸乙酯进行萃取，连续萃取三次，静置后将有机相合并，得到粗品，粗品经洗涤
、
干燥
、
抽滤和旋蒸后，得到文拉法辛中间体
。2.
根据权利要求1所述的一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，其特征在于，所述对甲氧基苯乙腈
、
环己酮
、
复配催化剂
、5
％
NaOH
的甲醇水溶液
、
乙酸乙酯的用量比为
10g
：
18g
：
0.1
‑
0.12g
：
120L
：
100mL。3.
根据权利要求1所述的一种文拉法辛中间体高纯度合成工艺，其特征在于，所述复配催化剂由以下步骤制备：
A1、
向吡啶中搅拌加入甲乙胺和
6,6,6
‑
三氟
‑1‑
碘...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙海涛，王邦凤，邹清华，胡继涛，李勋，
申请(专利权)人：安徽美诺华药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：