苯并杂环衍生物的用于癌预防及治疗或抑制癌转移的用途制造技术

技术编号:8108595 阅读:213 留言:0更新日期:2012-12-21 18:12
本发明专利技术涉及一种苯并杂环衍生物的新型用途,尤其涉及包含苯并杂环衍生物或其可允许用作药用的盐作为有效成份的癌预防及治疗用组合物。本发明专利技术人查明,通过KRS与67LR相互作用,促进癌(或肿瘤)细胞的移动,对癌的转移(metastasis)产生影响,确认了阻抑KRS及67LR的相互作用的物质能够抑制癌细胞的转移,预防及治疗癌。因此,本发明专利技术的组合物抑制癌的转移,从而提供用于癌预防及治疗的新途径。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请以2009年11月5日申请的大韩民国专利申请第10-2009-0106350号为优先权,上述说明书全文是本申请的參考文献。本专利技术涉及苯并杂环衍生物的新型用途,尤其涉及包含苯并杂环衍生物或其可允许用作药用的盐作为有效成份的癌预防及治疗或癌转移抑制用组合物。
技术介绍
癌(或肿瘤)是非正常、非控制性、无秩序的细胞增殖的产物。特别是如果有破坏性的生长性及转移性,则分类为恶性。所谓渗透性,作为渗透或破坏周围组织的性质,一般是指破坏构成组织边界的基底层,肿瘤进行局部传播,并往往流入体内的循环系统。所谓转移,一般是指借助于淋巴管(Iymphotic)或血管,肿瘤细胞扩散到不同于原发位置的其他 处。转移也意味着通过浆液性体腔或其他空间直接扩张,使肿瘤细胞移动。目前,癌主要通过3种治疗法,即,通过外科手术、放射线照射及化学疗法中的一种或其组合进行治疗。手术包括去除大部分疾病组织。这种外科手术对去除位于特定部位,例如,位于乳房、结肠及皮肤的肿瘤虽然有效,但无法用于治疗处于诸如脊椎的一部分区域的肿瘤,或诸如白血病的分散性肿瘤疾病。化学疗法是使细胞复制或细胞代谢瓦解,多用于治疗乳房、肺及精巣的癌,用于治疗肿瘤疾病的全身性化学疗法的副作用对接受癌治疗的患者而言是最大问题。在这种副作用中,恶心和呕吐是最为普遍和严重的副作用。化学疗法的副作用对患者生命产生极大影响,会使患者对治疗的顺应性发生急剧变化。另外,作为与化学治疗剂相关的副作用,一般有这种药物在给药时应注意的剂量限制毒性(DLT,Dose Limiting Toxicity)。例如,粘膜炎对多种抗癌剂,例如,对作为抗代谢物质细胞毒素剂的5-氟脲嘧啶、甲氨蝶呤及抗肿瘤抗生素(例,亚德里亚霉素)等具有剂量限制毒性。在这种源于化学疗法的副作用中,大部分在严重情况下需要住院,或需要用于治疗疼痛的镇痛剂。如上所述,化学治疗剂及放射线治疗的副作用成为癌患者的临床处置时的主要问题。另ー方面,肿瘤的转移是癌治疗的存活率方面的决定性因素。67kDa的层粘连蛋白受体^7LR)作为嵌入原生质膜(embedded)的非整合素蛋白型受体,与癌的侵袭(浸y|3|) (Nelson,J· et 已丄· The 67kDa i&miniri receptor: structure, functionand role in disease. Biosci. Rep. 28, 33-48 (2008)) 67LR 由 37kDa 前体(37LRP)的聚合(dimerization)生成,对于这种变化和过程的分子级详细机理尚不清楚。37LRP与參与多聚核糖体形成的核糖体亚基p40相同(Auth, D. & Brawerman, G. A 33-kDa polypeptidewith homology to the laminin receptor: component of translation machinery.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89,4368-4372 (1992))。67LR 被在多种类的癌中观察到高浓度(Nelson,J.et al.The 67kDa laminin receptor:structure,function and rolein disease. Biosci. Rep. 28,33-48 (2008) ;Menard, S.,Castronovoj V.,Tagliabuej E. &Sobelj Μ. E. New insights into the metastasis-associated 67kD laminin receptor.J. Cell. Biochem. 67,155-165 (1997))。但是,在67LR的膜内存在下的调节者或分子级机理尚不明确。KRS属于为进行蛋白质的合成而使同族的(cognate)氨基酸及tRNA接合的aminoacyl-t-RNA synthetases (ARSs)。这些原始酶除催化酶活性外,还具有多效性(pleiotropicノ 特征(Park, S. G. , Ewalt, K. L. & Kim, S. Functional expansion ofammoacyl-tRNA synthetases and their interacting iactors:new perspectives onhousekeepers. Trends Biochem. Sci. 30,569-574(2005))。与此相反,就包含了 KRS 的几种哺乳类的ARS而言,为调节构成蛋白质的多样功能,形成发挥作为分子库(molecularreservoir)作用的(Ray, P. S·,Arif, A. & Fox, P. Macromolecular complexes as depotsfor releasable regulatory proteins.Trends Biochem. Sci. 32,158-164(2007))大分子复合体(Lee, S. ff. , Cho, B. Η. , Park, S. G. & Kim, S. Aminoacyl-tRNA synthetasecomplexes:beyond translation. J. Cell. Sci. 117, 3725-3734(2004) ;Han, J. M. , Kim, J.Y. & Kim, S. Molecular network and functional implications of macromolecular tRNAsynthetase complex. Biochem. Biophys. Res. Commun. 303, 985-993 (2003))。人类 KRS 含有关于RNA与其他蛋白质间相互作用的特有的N端转录激活区(Rho, S. B. et al. Geneticdissection οι protein—protein interactions in multi—tRNA synthetase complex.Proc. Natl. Sci. Acad. USA 96, 4488-4493 (1999) ; Francin, M. , Kaminska, M. , Ker jan, P.&Mirande. M. The N-terminal domain of mammalian Lysyl-tRNA synthetase is afunctional tRNA-binding domain. J. Biol. Chem. 277, 1762-1769 (2002))。
技术实现思路
技术课题因此,本专利技术人在就人类赖氨酰t-RNA合成酶(lysyl-t-RNA synthetase, KRS)的功能多样性进行研究的过程中,作为具有与该蛋白质结合可能性的蛋白质之一,确认了37LRP/p40 ; 了解到KRS使通过37LRP的聚合而形成的存在于原生质膜的层粘连蛋白受体(67LR)实现稳定化,从而促进细胞移动本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.05 KR 10-2009-01063501.一种癌预防及治疗用药物组合物,包含以下述化学式I表示的苯并杂环衍生物或其可允许用作药用的盐作为有效成份2.根据权利要求I所述的癌预防及治疗用药物组合物,包含在由以下述物质构成的群中选择的化合物或其可允许用作药用的盐作为有效成份 化学式2的N-(6_甲氧基_苯并恶唑-2-基)-苯甲酉先胺(N-(6-Methoxy-benzooxazo1-2-yl) -benzamide),化学式3的N- (5-甲氧基-苯并恶唑_2_基)-苯甲酉先胺(N- (5_Methoxy-benzooxazo丄_2_yl)-benzamide), 化学式 4 的(5-氣-苯并恶唑-2-基)-苯基 _ 胺((5-Chloro-benzooxazol-2-yl) -phenyl-amme), 化学式5的(5-氯-苯并恶唑-2-基)-(4-乙基-苯基)_胺((5-Chloro-benzooxazol-2-yl)-(4-ethy1-phenyl)-amine), 化学式6的(5-氯-苯并恶唑-2-基)-(3,4- ニ氯-苯基)_胺((5-Chloro-benzooxazol-2-yl) -(3,4-dichloro-phenyl)-amineノ, 化学式7的(5-硝基-苯并恶唑-2-基)-(4-苯偶氮基-苯基)-胺((5_Ni tro-benzooxazol-2-yl) - (4-phenylazo-phenyl) -amine),化学式 8 的 N-苯并恶唑-2-基-苯甲酉先胺(N-Benzooxazol-2-yl-benzamide),化学式9的N- (5_硝基-苯并恶唑-2-基)-苯甲酉先胺(N-(5-Nitro-benzooxazol-2-yl)-benzamideノ,化学式10的N-(5_甲氧基_苯并恶唑_2_基)-苯甲酉先胺(N-(5-Methoxy-benzooxaz01-2-yl)-oenzamide), 化学式11的N-(5_甲基-苯并恶唑-2-基)-苯甲酉先胺(N-(5-Methyl-benzooxazol-2-yl)-benzamide), 化学式12的N-(6-硝基-苯并噻唑基-2-基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(Ν-(6-ΝΗι -benzothiazol-2-yl)-4—trifluoromethyl—benzamideノ, 化学式13的[2-(5-甲基-苯并恶唑-2-基)-苯氧基]-乙酸([2-(5-Methyl_benzooxazol-2-yl)-phenoxy]-acetic acid), 化学式14的2-(2,4,6-三甲基-苯基)-苯并恶唑-5-基胺(2-(2,4,6-Trimethyl-phenyl)-benzooxazol-5-y_lamine), 化学式15的2- [2- (4-甲基-苯甲酰亚胺基)-苯并噻唑基-3-基]-丁酸(2- [2- (4-Metnyl-benzoylimino)-benzothiazol-3-y_L」-butyric acid), 化学式16的2- (2,6- ニ甲氧基-苯基)-苯并卩塞唑(2- (2,6-Dimethoxy-phenyl) -benzothiazole)及 化学式17的(2-氯-4-氟-苄基)-(5-氟-IH-吲哚-3-基甲基)-胺((2-ChloiO-4-f _Luoro_benzyl) - (5-fluoro-lH-indol-3-ylmethyI) -amine)。<化学式2>3.根据权利要求I或2所述的组合物,其特征在于 所述癌在由大肠癌、肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、胆囊癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、宫颈癌、子宮内膜癌、绒毛膜癌、卵巣癌、乳腺癌、甲状腺癌、脑癌、头颈癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、再生障碍性贫血构成的群中选择。4.根据权利要求I或2所述的组合物,其特征在于 所述癌预防及治疗借助于抵制癌细胞的转移来执行。5.一种癌转移阻抑用药物组合物,包含以下述化学式I表示的苯并杂环衍生物或其可允许用作药用的盐作为有效成份 <化学式1>6.根据权利要求5所述的癌转移阻抑用药物组合物,包含在由以下述物质构成的群中选择的化合物或其可允许用作药用的盐作为有效成份 化学式2的N- (6-甲氧基_苯并恶唑-2-基)-苯甲酉先胺(N- (6-Methoxy-benzooxazoI-2-yl) -benzamide)、化学式3的N-(5_甲氧基-苯并恶唑-2-基)-苯甲酉先胺(N-(5-Methoxy-benzooxazol-2-yl) -benzamide)、化学式 4 的(5_ 氣-苯并恶唑-2-基)-苯基-胺((5-Chloro-benzooxazol-2-yl) -phenyl-amine)、化学式 5 的(5_ 氣-苯并恶唑 _2_ 基)-(4_ 乙基-苯基)-胺((5-Chloro-benzooxazol_2-yl)-(4-ethyl-phenyl)-amine)、化学式 6 的(5-氣-苯并恶唑-2-基)-(3,4- ニ氣-苯基)_ 胺((5-Chloro-benzooxazol-2-yl) - (3,4-dichloro-phenyl) -amine)、化学式7的(5_硝基-苯并恶唑_2_基)-(4_苯偶氣基-苯基)-胺((5-Nitro-benzooxazol_2-yl) - (4-phenylazo-phenyl) -amine),化学式 8 的 N-苯并恶唑-2-基-苯甲酸胺(N-Benzooxazol-2-yl-benzamide)、化学式9的N_(5_硝基-苯并恶唑-2-基)-苯甲酉先月安(N-(5-Nitro-benzooxazol_2-yl)-benzamide)、化学式 10 的N- (5-甲氧基-苯并恶唑-2-基)-苯甲酉先胺(N- (5-Methoxy-benzooxazol-2-yl) -benzamide)、化学式11的N-(5-甲基-苯并恶唑_2_基)-苯甲酉先胺(N-(5-Methyl-benzooxazol-2-yI)-benzamide)、化学式12的N-(6_硝基-苯并噻唑基-2_基)-4_三氟甲基-苯甲酰胺(N-(6-Nitro-benzothiazol-2-yl) -4-trifluoromethyl-benzamide)、化学式 13 的[2_(5_ 甲基-苯并恶唑-2-基)-苯氧基]-乙酸([2_ (5-Methyl-benzooxazol-2-yl) -phenoxy] -acetic acid)、化学式14的2- (2,4,6_三甲基-苯基)-苯并恶唑_5_基胺(2- (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-benzooxazol-5-ylamine)、化学式 15 的 2-[2_(4_ 甲基-苯甲酉先亚胺基苯并噻唑基-3-基]-丁酸(2-[2-(4-Methyl-benzoylimino)-benzothiazol_3-yl]-butyricacid)、化学式 16 的 2_ (2,6_ ニ 甲氧基-苯基)-苯并卩塞唑(2_ (2,6-Dimethoxy-phenyl) _benzothiazole)及化学式17的(2_氯_4_氟-苄基)-(5_氟-IH-吲哚_3_基甲基)-胺((2-Chloro-4-fluoro-benzyl)-(5-fluoro-lH-indol-3-ylmethyI)-amine)。7.以下述化学式I表示的苯并杂环衍生物或其可允许用作药用的盐的用于癌预防及治疗剂制造的用途く化7式1>8.以下述化学式I表示的苯并杂环衍生物或其可允许用作药用的盐的用于癌转移阻抑剂制造的用途 &...

【专利技术属性】
技术研发人员:金圣勋崔镇宇李真英金旲圭韩均熙杨知鲜李哲镐
申请(专利权)人:首尔大学产学协力团
类型:
国别省市:

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1