纯化的吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮组合物和用于制备且使用其的方法技术

本发明专利技术涉及(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的1型和2型多晶型物。本发明专利技术还涉及具有超过99%手性纯度的(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮化合物，和制备这些化合物的方法。本发明专利技术还涉及包含这些(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮化合物的药物组合物。本发明专利技术提供了治疗细胞增殖性病症例如癌症的方法，其通过给有此需要的受试者施用治疗有效量的包含具有超过99%手性纯度的(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的组合物、或(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的1型和2型多晶型物实施。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纯化的吡咯并喹啉基-吡咯烷-2, 5- 二酮组合物和用于制备且使用其的方法与相关申请的交叉参考 本申请要求于2009年12月23日提交的美国临时申请号61/289，563的优先权和利益。该申请整体引入本文作为参考。
技术介绍
癌症是在美国的第二大死亡主因，仅次于心脏病。{Cancer Facts and Figures 2004,American Cancer Society, Inc.)。尽管在癌症诊断和治疗中的近期进展,如果癌症早期发现，那么手术和放射性治疗可以是治愈性的，但用于转移性疾病的目前药物治疗大多数是姑息性的且很少提供长期治愈。即使对于进入市场的新化学疗法，仍继续需要在单一疗法中或与现有试剂组合中有效的新药物作为第一线疗法，并且作为在抗性肿瘤的治疗中的第二线和第三线治疗。癌细胞通过定义是异质性的。例如，在单一组织或细胞类型内，多重突变‘机制’可以导致癌症的发展。像这样，异质性频繁出现在取自已源于不同个体的相同组织和相同类型的肿瘤的癌细胞之间。与某些癌症相关的频繁观察到的突变‘机制’可以在一个组织类型和另一个之间不同(例如，导致结肠癌的频繁观察到的突变‘机制’可以不同于导致白血病的频繁观察到的‘机制’)。因此通常难以预测特定癌症是否将响应特定化学治疗剂。{Cancer Medicine,第 5 版，Bast 等人编辑，B. C. Decker Inc. , Hamilton, Ontario)。调节正常细胞生长和分化的细胞信号转导途径的组分当失调时，可以导致细胞增殖性病症和癌症的发展。细胞信号蛋白中的突变可以促使此类蛋白质以不合适水平或在细胞周期过程中的不合适时间变得表达或激活，这又可以导致不受控制的细胞生长或细胞-细胞粘附性质中的变化。例如，受体酪氨酸激酶通过突变、基因重排、基因扩增的失调以及受体和配体二者的超表达已牵涉人癌症的发展和进展。c-Met受体酪氨酸激酶是关于肝细胞生长因子(HGF)的唯一已知高亲和力受体，也称为散射因子。HGF与c-Met细胞外配体结合结构域的结合导致受体多聚化和在c-Met的细胞内部分中多个酪氨酸残基的磷酸化。c-Met的激活导致衔接蛋白例如Gab-l、Grb-2、Shc和c-Cbl的结合和磷酸化，以及信号转导物例如PI3K、PLC- y、STATs, ERKl和2和FAK的后续激活。c-Met和HGF在众多组织中表达，并且其表达通常主要分别局限于上皮和间充质起源的细胞。c-Met和HGF在人癌症中是失调的，并且可以促成细胞生长的失调、肿瘤细胞散布、和在疾病进展和转移过程中的肿瘤侵袭(参见例如，of ClinicalInvestigation 109: 863-867 (2002)和Cancer Cell 第 5-6 页 2004 年 7 月)。c-Met 和 HGF在众多癌症中相对于外围组织是高度表达的，并且其表达与预后不良和缺乏对标准临床治疗的应答关联。(参见例如，of Cellular Biochemistry 86: 665-677(2002)；Int. J. Cancer (Pred. Oncol. )1\\ 301-309 (1997) -,Clinical Cancer Research 9:1480-1488(2003) Cancer Research 62: 589-596(2002))。不希望受理论束缚，c_Met和HGF可以保护肿瘤不受由DNA损害剂诱导的细胞死亡，并且像这样可以促成肿瘤的化学抗性和抗放射性。不希望受任何理论束缚，c-Met的抑制剂可以在增殖性病症包括乳腺癌的治疗中用作治疗剂。{参货M\如，Cancer and Metastasis Reviews 22: 309-325(2003))。相应地，需要用于调节这些因素和治疗癌症的新化合物和方法。本专利技术解决了这些需要。专利技术概述 本专利技术提供了(-)_反式-3-(5,6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l-ij']喹啉-I-基)-4-(1#-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮的I型多晶型物，其特征在于使用CuKa辐射在约8. 2、10. 8和14. I ° 2 0处包含峰的X射线粉末衍射图。在某些实施方案中，多晶型物还可以特征在于使用Cu Ka辐射在约8. 2、10. 8、14. I、15. 5、17. 8、19. 9和25. 6° 2 0处包含峰的X射线粉末衍射图。在其他实施方案中，多晶型物还可以特征在于使用Cu Ka 福射在约8. 2,10. 8,14. 1,14. 9,15. 5,17. 1,17. 8,19. 4,19. 9,21. 1,21. 9,23. 0,25. 6和28. 4 ° 2 0处包含峰的X射线粉末衍射图。 本专利技术还提供了(-)_反式-3-(5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的2型多晶型物，其特征在于使用CuKa辐射在约6. 5、9. 9和12.0 ° 2 0处包含峰的X射线粉末衍射图。在某些实施方案中，多晶型物还可以特征在于使用Cu Ka辐射在约6. 5、9. 9、12. 0、16. 7、20. I和22. 8 ° 2 0处包含峰的X射线粉末衍射图。在其他实施方案中，多晶型物还可以特征在于使用Cu Ka福射在约 6. 5,9. 9,12. 0,13. 2,16. 4,16. 7,17. 2,20. 1,20. 3,20. 8,22. 8,23. 7,28. 6 和 30. 4° 2 0处包含峰的X射线粉末衍射图。本专利技术还提供了(±)_反式-3-(5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮二氯甲烷，和包含(±)_反式-3-(5,6-二氢-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷的组合物。组合物可以包含超过90%、超过95%或超过99% (±)-反式-3- (5，6- 二氢-AR-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。本专利技术还提供了(-)_反式-3-(5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮 (1&2幻-(+)-伪麻黄碱，或包含(-)-反式-3-(5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4_(L7-吲哚-3-基)批咯烷-2，5-二酮 (1&2幻-(+)-伪麻黄碱的组合物。组合物可以包含超过90%、超过95%或超过 99% (_)-反式-3- (5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉 _1_ 基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮 (1&2幻-(+)-伪麻黄碱。在某些实施方案中，组合物可以包含小于1%、小于0. 5%或小于0. 1%(+)_反式-3-(5，6- 二氢-AH-吡咯并[3，2，喹啉-I-基)-A-HH-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮伪麻黄碱。本专利技术还提供了手性纯化的㈠-反式-3-(5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.12.23 US 61/2895631.一种(-)-反式-3-(5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)_4-(1#-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的多晶型物，其特征在于使用Cu K α辐射在约8. 2、10. 8和14.I ° 2Θ处包含峰的X射线粉末衍射图。2.权利要求I的多晶型物，其特征在于使用CuKa辐射在约8. 2、10. 8、14. 1、15. 5、17.8、19. 9和25. 6 ° 2Θ处包含峰的X射线粉末衍射图。3.权利要求I的多晶型物，其特征在于使用CuKa辐射在约8. 2、10. 8、14. I、14. 9、15.5、17.1、17.8、19.4、19.9、21.1、21.9、23.0、25.6和28.4 ° 2Θ 处包含峰的 X 射线粉末衍射图。4.一种(-)_ 反式-3-(5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)_4-(1#-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮的多晶型物，其特征在于使用Cu Ka辐射在约6. 5、9. 9和12.0 ° 2Θ处包含峰的X射线粉末衍射图。5.权利要求4的多晶型物，其特征在于使用CuKa辐射在约6. 5、9. 9、12. 0、16. 7、20. I和22. 8 ° 2 Θ处包含峰的X射线粉末衍射图。6.权利要求4的多晶型物，其特征在于使用CuKa辐射在约6. 5、9. 9、12. O、13. 2、16.4、16.7、17.2、20.1、20.3、20.8、22.8、23.7、28.6和30.4。2 Θ 处包含峰的 X 射线粉末衍射图。7.一种(±)_ 反式-3-(5, 6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，1力·]喹啉-I-基)-4-(1-吲哚_3_基)卩比咯烧_2，5- 二酮二氯甲烧。8.一种组合物，其包含(±)-反式-3-(5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。9.权利要求8的组合物，其包含超过90%(±)-反式-3- (5，6- 二氢-AH-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。10.权利要求9的组合物，其包含超过95%(±)_反式-3-(5，6-二氢-AR-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。11.权利要求10的组合物，其包含超过99%(±)_反式-3-(5,6-二氢-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。12.—种(-)_ 反式-3-(5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)_4-(1#-吲哚-3-基)卩比咯烧-2，5-二酮 (151，2幻-(+)-伪麻黄碱。13.—种组合物，其包含(_)-反式-3-(5，6- 二氢-AH-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4- (W-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (L ，2S) - (+)-伪麻黄碱。14.权利要求13的组合物，其包含超过90%(-)_反式-3-(5,6-二氢吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (W-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(L ，2S) - (+)-伪麻黄碱。15.权利要求14的组合物，其包含超过95%(-)_反式-3-(5,6-二氢吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (W-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(L ，2S) - (+)-伪麻黄碱。16.权利要求15的组合物，其包含超过99%(-)_反式-3-(5,6-二氢-似-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (W-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(L ，2S) - (+)-伪麻黄碱。17.权利要求13的组合物，其包含小于1%(+)_反式-3-(5,6-二氢吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮伪麻黄碱。18.权利要求17的组合物，其包含小于O.5%(+)_反式-3-(5,6-二氢-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮伪麻黄碱。19.权利要求18的组合物，其包含小于O.1%(+)_反式-3-(5,6-二氢-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮伪麻黄碱。20.—种手性纯化的(-)_反式-3-(5，6- 二氢-AH-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-A-HH-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其包含小于1% (+)-反式-3- (5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。21.权利要求20的手性纯的(-)_反式-3-(5，6-二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其包含小于O. 7%(+)-反式-3- (5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。22.权利要求21的手性纯的(-)_反式-3-(5，6-二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其包含小于O. 5%(+)-反式-3- (5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。23.权利要求22的手性纯的(-)_反式-3-(5，6-二氢-AR-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其包含小于O. 1%(+)-反式-3- (5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。24.一种用于制备(-)_反式-3-(5,6- 二氢吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的方法，其包括 a.在第一种溶剂中混合(±)-反式-3-(5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮与(L ，2幻-(+)-伪麻黄碱，以形成固体(-)_ 反式-3-(5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮 (1& 2S) - (+)-伪麻黄碱； b.用第一种溶剂的水性混合物洗涤在步骤(a)中形成的(_)-反式-3-(5，6-二氢-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (1^, 2S) - (+)-伪麻黄碱固体； c.使来自步骤(b)的(-)_反式-3-(5，6-二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (L ，2S) - (+)-伪麻黄碱与酸在有机溶剂中反应，并且分离所得到的溶液的有机层； d.洗涤来自步骤(c)的所述有机层； e.将第二种溶剂加入所述有机层中； f.将所述有机层浓缩直至所述溶液中第二种溶剂的量小于5%;和 g.从步骤(f)中的所述有机层结晶且在真空下干燥所得到的(-)_反式_3-(5，6-二氢-4^-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(Μ-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮溶液，从而产生㈠-反式-3- (5，6- 二氢-AH-吡咯并[3，2，l_ij·]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。25.权利要求24的方法，其中所述第一种溶剂是非水溶剂。26.权利要求25的方法，其中所述非水溶剂是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。27.权利要求24的方法，其中所述第二种溶剂是非水溶剂。28.权利要求27的方法，其中所述非水溶剂是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。29.权利要求24的方法，其中所述第二种溶剂与所述第一种溶剂相同。30.权利要求24的方法，其中所述第二种溶剂与所述第一种溶剂不同。31.权利要求24的方法，其中步骤c中的所述有机溶剂是甲基四氢呋喃。32.权利要求24的方法，其中将所述有机层在步骤d中用盐溶液洗涤。33.权利要求32的方法，其中所述盐溶液是氯化钠溶液。34.权利要求24的方法，其进一步包括在步骤(g)后清洗(_)-反式-3-(5，6-二氢-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮晶体。35.权利要求34的方法，其中将(-)_反式-3-(5，6-二氢-AR-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮晶体用选自乙醇和甲醇的醇清洗。36.权利要求24的方法，其中所述产生的(-)_反式-3-(5,6-二氢-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮包含小于1% (+)-反式-3-(5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烧-2, 5- 二酮。37.权利要求36的方法，其中所述产生的(-)_反式-3-(5,6-二氢-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮包含小于O. 7%(+)_反式-3-(5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烧-2, 5- 二酮。38.一种用于制备(-)_反式-3-(5,6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的方法，其包括 a.在第一种溶剂中混合(±)-反式-3-(5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1//-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮与环己基乙胺，以形成固体(-)_反式-3-(5，6- 二氢-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮环己基乙胺； b.用第一种溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：DP里德，NR巴恩斯，JC凯恩，CA李，J陈，MP雷蒙，
申请(专利权)人：艾科尔公司，
类型：
国别省市：