用于疼痛控制的固态成型局部麻醉制剂制造技术

用于疼痛控制的固态成型局部麻醉制剂可以包括利多卡因碱和丁卡因碱、聚乙烯醇、水和乳化剂。制剂可以被制备成在施用于皮肤表面之前为半固态，可以在施用后形成柔软的固化层，并且在施用于最接近疼痛部位的皮肤表面时可以提供疼痛减轻。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于疼痛控制的固态成型局部麻醉制剂背景非入侵性疼痛控制方法在治疗疼痛，如神经病痛中是理想的。提供易于使用、具有良好的储存稳定性，尤其是冻融储存稳定性并对于非入侵性疼痛控制治疗有效的制剂是有用的。详细描述在公开和描述本专利技术的具体实施方式之前，应该理解，本公开内容并不限于本文所公开的具体方法和材料，因为这些会在一定程度上变化。同样应该理解，本文使用的术语仅用于描述具体实施方式的目的，而并不意图是限制性的，因为本专利技术的范围将仅由所附权利要求书及其等同物来限定。在描述和要求保护本专利技术时，以下术语将被使用。 “皮肤”被限定为包括人类皮肤(完整的、患病的、溃疡的或破裂的)和通常至少部分暴露于空气的粘膜表面，如嘴唇、生殖器和肛门黏膜以及鼻和口腔粘膜。术语“固态成型局部麻醉制剂”或“固态成型制剂”是指在施用于皮肤表面之前处于半固体状态并且包括局部麻醉剂、水和聚合物的制剂。在作为薄层(例如，Imm厚)施用于皮肤表面之后，在足够浓度的水从制剂层蒸发后，固态成型局部麻醉制剂形成粘结固体层。半固体形式的实例包括霜、软膏、糊、粘性洗剂、凝胶等等。注意，本公开内容的固态成型制剂不含背层或背膜，其被配制成作为半固态直接施用于皮肤表面，而在施用前和施用后均无需单独的支撑基底(例如，背层或背膜)。制剂被直接施用于皮肤而无需背层、背膜或其它支撑基底的能力增强制剂更好地粘附于对象皮肤的区域的能力，所述对象皮肤的区域本身不适于传统的透皮贴剂(即，包括背层或背膜的那些)。通过增强对这种表面的粘附，固态成型制剂在输送治疗有效量的局部麻醉剂中更有效，从而使神经病痛的减轻增强。如本文中所使用的，术语“半固体”是指粘度为约40，000厘泊至约800，000厘泊的组合物。如上所述，可被认为是半固体的、粘度在该范围内的组合物可包括霜、软膏、糊、粘性洗剂、凝胶等等。注意，不是所有上述组合物均被认为是半固体，而是仅粘度在上述范围内的那些被认为是半固体。在本公开内容的一个方面，半固体制剂的粘度可以为约70,000厘泊至约500，000厘泊。用语“足够量的水”或“足够浓度的水”是指从施用的制剂层蒸发的水的量或浓度，以便制剂从半固体转变为粘结固体。“粘结固体”或“粘结的柔软固体”描述在足够浓度的水蒸发(足以引起固化)后固态成型局部麻醉制剂的固化层。粘结的柔软固体保持粘附于皮肤，并能够与对象皮肤保持良好的接触，达到基本上期望施用的整个持续时间。另外，“粘结固体”可以具有足够的粘结强度，以便固体在从皮肤剥离时保持完整。换言之，粘结柔软固体并不包括干燥的洗剂和甚至在干燥后仍然不粘结的其它粘性半固体，但相反地，包括甚至在从皮肤表面去除后仍以固态保持至少部分粘结的组合物。在一个实施方式中，粘结固体可从皮肤剥离，例如，粘结固体在从皮肤剥离时可以保持作为单个大片，或撕裂成2或3个大片。当用于描述固态成型局部麻醉制剂时，术语“初始状态”是指在施用于皮肤表面之前制剂的状态。以初始状态施用的状态典型地是半固体状态，例如，霜、凝胶、软膏、流体(liquid)等，而不是粘结固体状态，例如，作为粘结成薄的固体层的、可剥离或以另外方式可去除的固体。术语“初始粘度”是指在冻/融循环之前制剂在室温(通常约25°C )下的粘度。术语“冻/融循环”是指将制剂放置在温度为-18°C到-22°C的环境中达48小时的时间段，接下来在约25°C的温度下融化制剂达48小时的时期。一个冷冻和一个融化周期一起被看做是一个(I)冻/融循环。注意，温度范围反映被设置为在约_20°C下冷冻的制冷器的典型循环有关的温度波动。术语“神经病痛”是指任意类型和所有类型的神经病痛而不考虑原因。本公开内容的方法可以针对其使用的神经病痛的具体起因的实例包括糖尿病性神经病和病毒引起的神经病。如本文所描述的神经病痛的治疗是指缓和或消除与神经病有关的神经病痛。当提及皮肤表面上的位置时，尤其当其涉及神经病痛的位置时，术语“最近的”意 为这样的皮肤区域，其直接在(部分或全部覆盖)神经病痛存在的组织上面或紧邻神经病痛存在的组织。用语“减轻神经病痛”、“减轻疼痛”和“临床有关地减轻神经病痛”等等可互换使用，其被限定为在利用至少12个对象检验时根据11点数字疼痛评分法(numeric painrating scale)相比空白对照剂从基线平均减少3个点或更多点。如本文中所使用的，多种药物、化合物和/或溶剂为了方便可以呈现在共同的列表中。然而，这些列表应该被解释为如同列表的每一个成员被单独地识别为独立的和唯一的成员。因此，仅根据它们呈现在共同的组中而没有相反说明，这种列表的每一个单独的成员均不应被解释为相同列表的任何其它成员的事实上的相等物。浓度、量和其它数字数据可以以范围形式表示或呈现在本文中。应该理解，这种范围形式仅为了方便和简洁而使用，因此，应该被灵活地解释为不仅包括作为该范围的界限被明确叙述的数值，而且包括包含在该范围内的所有单个数值或亚范围，如同每一数值和亚范围被明确叙述一样。作为例子，“约O. 01到2. O”的数值范围应该被解释为不仅包括约0.01至约2. O的明确叙述的值,而且包括所示范围内的单个值和亚范围。因此，包括在该数字范围内的是单个的值，如O. 5、0. 7和1.5以及亚范围，如从O. 5到1.7、0. 7到I. 5和从1.O到I. 5等。此外，这种解释应该不考虑范围的宽度或被描述的特征而适用。另外，注意所有百分比均是以重量计，除非另有说明。考虑到该背景，提供用于疼痛控制的制剂。在一个实施方式中，制剂包括利多卡因和丁卡因，其均为其碱形式。制剂也包括聚乙烯醇、水和HLB值小于6. 7的乳化剂。制剂的水与聚乙烯醇的重量比可以大于2. 4。在另一实施方式中，提供用于治疗神经病痛的制剂。该制剂包括利多卡因和丁卡因——均为其碱形式，以及聚乙烯醇、水、矿脂和乳化剂。乳化剂的HBL值小于5。在再一个实施方式中，用于提供疼痛控制的制剂可以包括以其碱形式的利多卡因和丁卡因、聚乙烯醇和水。制剂的初始粘度可以为约40，000厘泊至约800，000厘泊，并且，在3个冻/融循环后，粘度的增加可以小于初始粘度的8倍，其中最大粘度为1，500，000厘泊。3个冻/融循环中的每一个可以通过将制剂放置在-18°C到-22°C的环境中达48小时的时间段，接下来在室温(约25°C )下融化制剂达48小时的时期来决定。在另一个实施方式中，用于提供疼痛控制的制剂可以包括4wt°/c^lj 30 七％的利多卡因和丁卡因的低共熔物、10wt%到18wt%的聚乙烯醇、30wt%到50wt%的水、2wt%到13wt%的矿脂和2wt%到6wt%的失水山梨糖醇单硬脂酸酯。水与聚乙烯醇的重量比可以大于2. 4。同样，制剂的初始粘度可以为约70，000厘泊至约500，000厘泊，并且，在3个冻/融循环后粘度的增加可以小于初始粘度的8倍，其中最大粘度为1，500，000厘泊。3个冻/融循环中的每一个均可以通过将制剂放置在-18°C到_22°C的环境中达48小时的时间段，接下来在室温(约25°C )下融化制剂达48小时的时期来决定。关于本文描述的局部麻醉剂活性成分，本公开内容主要涉及利多卡因和丁卡因的混合物，其通常作为低共熔物，其中每一局部麻醉剂均处于其碱形式。典型地，局本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.01.14 US 61/294,9271.用于疼痛控制的制剂，包括 利多卡因和丁卡因，其均为其碱形式， 聚こ烯醇， 水,和 乳化剂，其HLB值小于6. 7， 其中，所述水与聚こ烯醇的重量比大于2. 4。2.权利要求I所述的制剂，其中，所述制剂的初始粘度为约40，000厘泊至约800，000厘泊。3.权利要求I所述的制剂，其中，所述制剂的初始粘度为约70，000厘泊至约500，000厘泊。4.权利要求I所述的制剂，其中，所述制剂包括按重量计30%和55%的水。5.权利要求I所述的制剂，其中，所述制剂包括按重量计35%和50%的水。6.权利要求I所述的制剂，其中，所述乳化剂是失水山梨糖醇单硬脂酸酷。7.权利要求I所述的制剂，其中，所述乳化剂的HLB值小于5。8.权利要求I所述的制剂，其中，所述制剂包括6wt%到25wt%的聚こ烯醇。9.权利要求I所述的制剂，其中，所述制剂包括10wt%到18wt%的聚こ烯醇。10.权利要求I所述的制剂，其中，所述聚こ烯醇的平均质量为约20，000道尔顿至约100，000道尔顿。11.权利要求I所述的制剂，其中，在施用所述制剂到对象的皮肤表面后约60分钟内，所述制剂能够产生神经病痛的临床相关的疼痛减轻。12.权利要求I所述的制剂，其中，在施用所述制剂到对象的皮肤表面后约45分钟内，所述制剂能够产生神经病痛的临床相关的疼痛减轻。13.权利要求I所述的制剂，其中，在施用所述制剂到对象的皮肤表面后约30分钟内，所述制剂能够产生神经病痛的临床相关的疼痛减轻。14.权利要求I所述的制剂，其中，所述制剂的初始粘度为约40，000厘泊至约800，000厘泊，并且，在3个冻/融循环后其粘度的増加小于初始粘度的8倍，其中最大粘度为1，500, 000厘泊，3个冻/融循环中的每ー个均通过将所述制剂放置在-18°C到_22°C的环境中达48小时的时间段，接下来在在室温(约25°C )下融化所述制剂达48小时的时期来决定。15.权利要求I所述的制剂，其中，所述制剂的初始粘度为约70，000厘泊至约500，000厘泊，并且，在3个冻/融循环后其粘度的増加小于初始粘度的5倍，其中最大粘度为1，500, 000厘泊，3个冻/融循环中的每ー个均通过将所述制剂放置在-18°C到_22°C的环境中达48小时的时间段，接下来在在室温(约25°C )下融化所述制剂达48小时的时期来决定。16.权利要求15所述的制剂，其中，所述粘度的増加小于所述初始粘度的3倍。17.权利要求15所述的制剂，其中，在4个冻/融循环后，所述粘度的増加小于所述初始粘度的3倍。18.权利要求15所述的制剂，其中，在3个冻/融循环后，所述粘度并不超过1，000，000厘泊。19.权利要求15所述的制剂，其中，在3个冻/...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·牛，W·赫尔，J·张，
申请(专利权)人：卢福研究公司，
类型：
国别省市：