苯并稠合杂环的生产方法技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的苯并稠合杂环的生产方法，其中Ｘ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和ｎ具有权利要求１中所述的含义，该方法通过下列步骤来进行：在有氢受体存在的情况下使通式（Ⅱ）的四氢苯并增环化杂环与催化量的贵金属催化剂反应，在通式（Ⅱ）中，Ｘ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、ｎ和Ａｃ具有权利要求１中所述的含义；且随后通过添加胺使酰化的氨基脱酰化。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是申请日为2001年3月9日的中国专利申请01807881.8的分案申请，原申请的专利技术名称为“”。本专利技术涉及通式(I)的苯并稠合杂环的制备方法 其中X是S、O或NH；R1是CN、NO2、Ac、COAr、COOAr、COOH、COOA或CONR4R5；R2和R3彼此独立为H、A、NO2、CN、OH、OA或Ac；R4和R5彼此独立为H、A、Ar或Ac；或R4和R5共同为-(CH2)-(CH2)n-(CH2)-；A是带有1-6个C原子的烷基；Ac是带有1-6个C原子的酰基；Ar是未被取代的苯基或被A、NO2、CN、OH或OA取代的苯基；且n是2、3或4；该方法通过下列步骤来进行在有氢受体存在的情况下使通式(II)的四氢苯并稠合杂环与催化量的贵金属催化剂反应且然后通过添加胺使酰化的氨基脱酰化； 其中X是S、O或NH；R1是CN、NO2、Ac、COAr、COOAr、COOH、COOA或CONR4R5；R2和R3彼此独立为H、A、NO2、CN、OH、OA或Ac；R4和R5彼此独立为H、A、Ar或Ac；或R4和R5共同为-(CH2)-(CH2)n-(CH2)-；A是带有1-6个C原子的烷基；Ac是带有1-6个C原子的酰基；Ar是未被取代的苯基或被A、NO2、CN、OH或OA取代的苯基；且n是2、3或4。通式I的苯并稠合杂环是在工业化有机合成、例如在生产精细化学品、染料和植物保护剂的制备中的重要中间体。它们也是在生产药物中的重要中间体。X是S的通式I的苯并稠合杂环在生产PDE-V抑制剂中是特别重要的，它们是从WO99/55708和WO00/78767得知的。特别地，2-氨基苯并-噻吩-3-甲酸乙酯是合成从WO99/55708得知的4-噻吩并嘧啶-2-基]环己烷甲酸或从WO00/78767得知的4-噻吩并嘧啶-2-基]环己烷甲酸的中间体。按照传统的合成方法，通过在高温下与元素硫反应而使四氢苯并稠合化合物芳构化(文献Gewald等Chem.Ber.1968，101，1993)。该方法的缺点在于因高反应温度而导致高能量成本、释放出有害气味的硫化氢以及因元素硫仅溶于极易燃的CS2而在纯化过程中产生的问题。来自本领域中的一个特定实例是按照G.Hallas等的《染料与色素》(Dyes Pigm.)1997，35，219-237中所述使化合物2-乙酰基氨基-3-甲氧基-羰基-4，5-四亚甲基噻吩与2个当量的硫和邻苯二甲酸二甲酯在200-220℃的温度下反应。分离2-乙酰基氨基-3-甲氧基-羰基苯并噻吩且然后在第二步中通过与氢氧化钾水溶液反应而在乙醇中脱乙酰化。另一种已知用于使四氢苯并稠合化合物芳构化的可能性是使之与等摩尔量的氢化催化剂反应。一个特定的实例描述在Eiden等的《药物结构》(Arch.Pharm.)1984，317，675-680中，即在作为溶剂的氯仿中用大约等摩尔量的钯/碳(10％Pd/C)使2-乙酰基氨基四氢苯并噻吩-3-甲酸甲酯脱氢。由于生态保护的原因，所以与元素硫的反应在工业化规模上难以实施。在第二种变化形式中，所用的氢化催化剂的量因经济原因而应保持尽可能少。此外，在脱氢过程中形成的苯并稠合杂环通常仅微溶于所用溶剂且在非均匀反应混合物冷却时沉淀出来。这使得更难以分离贵金属且从贵金属催化剂中提取所述产物所需的溶剂量相当大。本专利技术的目的由此是开发一种具有优于本领域中已知方法的通式I的苯并稠合杂环的制备方法。令人意外地发现可以在有氢受体存在的情况下用催化量的氢化催化剂使通式II的四氢苯并稠合化合物芳构化。通过添加胺使所述杂环2位上的氨基即刻脱酰化这一过程提供了作为易溶产物的通式I的苯并稠合化合物，从而能够通过简单过滤而分离出贵金属催化剂。本专利技术的方法是单罐法，即芳构化和脱酰化连续发生而不需分离中间体，在这种情况中，所述的中间体是带有其酰化氨基的苯并稠合杂环。例如A或Ar这样出现几次的所有基团的含义彼此独立。基团A是烷基且带有1-6个、优选1、2、3或4个且特别优选1或2个C原子。烷基由此尤其是例如甲基，也可以是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；或也可以是戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基或3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基或4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-三甲基丙基或1，2，2-三甲基丙基。A特别优选甲基或乙基。Ac是酰基且优选带有1-6个C原子。Ac例如是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或己酰基或也可以是三氟乙酰基。Ac特别优选乙酰基。Ar是未被取代的苯基或被A、NO2、CN、OH或OA取代的苯基。Ar由此优选苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或对甲基苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基或对乙基苯基、邻丙基苯基、间丙基苯基或对丙基苯基、邻异丙基苯基、间异丙基苯基或对异丙基苯基、邻叔丁基苯基、间叔丁基苯基或对叔丁基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基或对羟基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基基苯基或对甲氧基苯基、邻乙氧基苯基、间乙氧基苯基或对乙氧基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基或对硝基苯基或邻氰基苯基、间氰基苯基或对氰基苯基。Ar特别优选未被取代的苯基。COAr是芳酰基，Ar如上述定义。COAr特别优选苯甲酰基。COOAr是芳氧基羰基，Ar如上述定义。COOAr特别优选苯氧基羰基。X是S、O或NH；特别优选S。R1是CN、NO2、Ac、COAr、COOAr、COOH、COOA或CONR4R5；A、Ac和Ar如上述定义且R4和R5如下定义。R1特别优选CN或COOA且特别优选COOA。R2和R3彼此独立为H、A、NO2、CN、OH、OA或Ac，A和Ac如上述定义。R2和R3特别优选H。R4和R5彼此独立为H、A、Ar或Ac，A、Ar和Ac如上述定义。R4和R5特别优选H。R4和R5还共同为-(CH2)-(CH2)n-(CH2)-，就n而言可能是2、3或4。R4和R5共同特别优选-(CH2)-(CH2)2-(CH2)-或-(CH2)-(CH2)3-(CH2)-且极为特别优选-(CH2)-(CH2)3-(CH2)-。所用的氢化催化剂(或相同含义是金属催化剂)可以是适当支持的贵金属，诸如钯、铂或铑，合适的支持物是碳、活性炭、氧化铝、碳酸钡、硫酸钡碳酸钙或碳酸锶。贵金属在贵金属催化剂中的比例为1-20％、优选5-10％且％特别优选5％。可以将钯/活性炭、钯/碳、钯/氧化铝、钯/碳酸钡、钯/硫酸钡、钯/碳酸钙或钯/碳酸锶、铂/活性炭、铂/碳或铂/氧化铝或铑/碳或铑/氧化铝特别用于本专利技术的方法。特别优选使用钯/活性炭(5％Pd)。另一种可能性是使用可以通过还原剂在原位还原并在原位产生细粒钯(0)类的贵金属盐。合适的贵金属盐的实例是乙酸钯、溴化钯或氯化钯且合适的还原剂的实例是氢、肼、硼氢化钠或甲酸盐。本专利技术进一步涉及权利要求1或2的通式I的苯并稠合杂环的制备方法，其特征在于使用贵金属催化剂，它选自包括下列物质在内的组钯/活性炭、钯/本文档来自技高网...

【技术保护点】
２－氨基苯并［ｂ］－噻吩－３－甲酸甲酯或２－氨基苯并［ｂ］－噻吩－３－甲酸乙酯作为在合成４－［４－（３－氯－４－甲氧基苄氨基）苯并［４，５］噻吩并［２，３－ｄ］嘧啶－２－基］环己烷甲酸中的中间体的用途。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：FH瓦藤伯格，T科普，W维策尔，M威德拉，A苯茨，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]