可调节Hedgehog信号途径的杂环化合物、其药物组合物及其治疗应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及有机化合物、其药物组合物及其用于哺乳动物的治疗和/或预防的用途，尤其涉及可调节Hedgehog信号途径的杂环化合物。
技术介绍
45kDa人Shh前体蛋白的自体溶解产生负责正常的Hedgehog信号传导的20kDa N-末端片段和涉及自体加工活性的25kDa C-末端片段，其中N-末端片段与胆固醇结合(Lee 等人 Science 266 1528-1537(1994)和 Bumcrot 等人 Mol. Cell Biol. 152294-2303(1995))。正常功能的Hedgehog(Hh)信号传导通过指引细胞分化和增殖规定胚胎的模式，这一点首次在黑腹果妮(Drosophilia melanogaster)中进行了报道(Nusslein-Vollhard等人Roux. Arch. Dev. Biol. 193 :267-282 (1984))。对于分泌的Hh多肽的细胞响应通过两种完整的膜蛋白Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)介导。Hh与十二跨膜蛋白Ptc结合并由此逆转Ptc-介导的七跨膜蛋白Smo抑制。这种Smo活化然后触发一系列胞内事件，最终导致转录因子Cubitus interruptus (Ci)的稳定和Ci-依赖性基因的表达。这些事件在哺乳动物发育和肿瘤发生过程中通过多种蛋白同源物重现，包括三种不同的Hh家族成员、两种 Ptc 蛋白(Ptchl 和 Ptch2)和三种Ci-样转录因子(Glil、Gli2和Gli3)。然而，存在Smo的单一脊椎动物同源物，通过在果蝇属(Drosophila)、小鼠和斑马鱼中的遗传分析发现它牵涉于所有形式的Hh信号传导(Chen等人 PNAS 99(22) :14071-14076(2002))。Smo启动信号级联，导致Gli转录因子活化及其随后的核易位，从而产生对靶基因转录的控制。通过负反馈环，Gli影响着抑制Hh途径的Ptc和Hipl (Hedgehog-相互作用蛋白I(Hipl))的转录。对Hh途径活化的失控与不断增加的癌症范围有关，包括影响脑部的癌症,例如髓母细胞瘤(Romer 和 Curran，Cancer Res 65(12)4975-4978(2005))和胶质母细胞瘤(Bar 等人，Stem Cells,25(10) :2524-33(2007));前列腺癌(Sanchez 等人，PNAS101(34) 12561-12566(2004));胰腺癌(Thayer 等人，Nature423 851—856(2003));非小细胞肺癌(Yuan 等人，Oncogene 26 1046-1055 (2007);小细胞肺癌(Watkins 等人，Nature422313-317(2003));乳腺癌(Kubo 等人，Cancer Res,64 6071-6074(2004));各种消化道肿瘤(Berman 等人，Nature 425 846-851 (2003))和(Lees 等人，Gastroenterology129(5) 1696-1710(2006));基底细胞癌(Williams 等人，PNAS 100(8)4616-4621(2003))；恶性黑素瘤(Pons 和 Quintanilla, Clin Trans Oncol. 8(7)466-474(2006))；鳞状细胞癌(Xuan等人，Mod Pathol. 19 (8) 1139-47 (2006)) ;B_细胞恶性肿瘤例如多发性骨髓瘤和淋巴瘤(Dierks 等人，Nat. Med. 13 (8) 944-951 (2007) ；Peacock 等人，PNAS104 (10) 4048-4053 (2007));间质癌例如软骨肉瘤(Tiet 等人，Am. J. Pathol. 168(1)321-330(2006))、肾的透明细胞肉瘤(Cutclifie 等人，Clin Cancer Res. 11(22)7986-94(2005))和横纹肌肉瘤(Tostar 等人，J. Pathol. 208(1) 17-25(2006))；慢性髓样白血病(Sengupta 等人，Leukemia 21 (5) 949-955 (2007));子宫内膜癌(Feng 等人，Clin. Cancer Res. 13 (5) 1389-1398 (2007);肝细胞癌(Huang 等人，Carcinogenesis27(7) 133401340(2006));卵巢肿瘤(Chen 等人，Cancer Sci. 98 (I) 68-76 (2007)) 还发现Hh信号传导调节ABC转运蛋白多药抗药性蛋白-I (MDR1、ABCBUP-糖蛋白)和(BCRP、ABCG2)的表达，并且发现通过小的干扰性RNA靶向敲除MDRl和BCRP的表达部分逆转了 Hh-诱导的化学抗性。这表明Hh途径也许是克服MDR和增加化疗响应的靶标(Sims-Mourtada 等人，Oncogene 26 (38) 5674-5679 (2007))。发现对Sonic Hedgehog信号途径的阻断促进了 EGFR抑制剂在胰腺癌细胞(Hu等人，ActaPharmacol Sin. 28 (8) 1224-30 (2007))和前列腺癌细胞(Mimeault 等人,Int. J Cancer118(4) 1022-31 (2006))中的抗增殖效果。Hedgehog途径还涉及化放疗后的肿瘤再生以及作为改善辐射反应的潜在靶标(Sims-Mourtada 等人,Clin. Cancer Res. 12 (21) 6565-6572 (2006)),并且一种 Hedgehog途径的拮抗剂一环杷明增加了紫杉醇和辐射在表达Hh的胰腺癌细胞中的细胞毒性效果(Shafaee 等人，Cancer Chemother. Pharmacol. 58 (6) 765-70 (2006))。还报道了对Hedgehog信号传导途径的抑制可用于治疗一系列涉及炎症、上皮细胞增生、组织纤维化或免疫病症的疾病(Lamb等人，EPl 183040) 0已报道在大鼠的原位小肠移植模型中，Sonic Hedgehog信号传导的抑制减少了慢性排斥并且延长了同种移植物的存活。尽管急性移植物排斥可通过免疫抑制剂控制，但是特征在于供体器官血管的动脉硬化的慢性排斥是长期同种移植物存活的主要障碍。在大鼠的原位小肠移植模型中，移植物的存活在抗-Shh抗体治疗后与免疫球蛋白G对照相比显著延长(116对比77.5天)。在抗-Shh抗体接受者中，肠系膜中的胶原蛋白沉积和血管闭塞显著减少(Chen等人，Transplantation 83(10) 1351-1357(2007) ;Lamb 等人 EP1183040B1)。还报道了 sFRP-1是Hh信号传导的下游靶基因，且Hh途径活化后升高的分泌的卷曲相关蛋白-l(sFRP-l)的表达提供了对Wnt信号传导抑制效果的分子关联(He 等人，J. Biol. Chem. 281 (47) 35598-35602 (2006))。因此，通过经由 sFRP-1 拮抗Hh途径来调节Wnt信号传导可以为一系列本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·托马斯，G·佩里科特·莫尔，C·卡拉梅里，G·米内托，M·贝利尼，
申请(专利权)人：锡耶纳生物技术股份公司，
类型：发明
国别省市：
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