α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂及其治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及具有α７烟碱型乙酰胆碱受体（α７　ｎＡＣｈＲ）激动剂活性的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其在治疗神经性疾病和精神疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂及其治疗用途 本专利技术涉及具有α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)激动剂活性的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其在治疗神经性疾病和精神疾病中的用途。
技术介绍
许多最近的观察都指向烟碱在各种动物和培养细胞的神经变性模型中潜在的神经保护作用，所述模型涉及兴奋性毒素损伤(1-5)、营养缺乏(6)、局部缺血(7)、创伤(8)、Aβ-介导的神经元死亡(9-11)和蛋白-聚集所介导的神经元变性(9；12)。在烟碱显示出神经保护作用的许多情况中，已经借助了包括α7亚型的受体的直接参与(7；11-15)，这表明包含α7亚型的烟碱型乙酰胆碱受体的活化可能在介导烟碱的神经保护作用中起作用。可获得的数据表明，对于开发作为神经保护分子的激动剂/正向调节剂而言，α7烟碱型乙酰胆碱受体代表了有效的分子靶点。实际上，已经确定了一些α7烟碱型受体激动剂，并将其作为开发神经保护药物的可能的先导化合物进行了评价(16-20)。最近，α7烟碱型乙酰胆碱受体参与炎症过程也得到描述(21)。因此，开发该受体的新调节剂将导致神经性疾病、精神疾病和炎性疾病的新疗法。 现有技术 发现一些不同的化合物具有芳基/杂芳基-脲基或氨甲酰基基团和碱性氮，并且显示出对烟碱型和毒蕈碱型乙酰胆碱受体的亲和性或被要求用于阿尔茨海默病，对于这些化合物已有描述稠合的哒嗪衍生物(WO03070707)；治疗炎性疾病的方法(US2004127536)；氮杂-二环N-二芳基酰胺类(WO03078431)；杂环脲衍生物(WO0266468)；螺环哌啶类(WO2004004714)；苯基-取代的吲哚和吲唑类(WO0174773)；苯基-取代的咪唑并吡啶类(WO0174815)； 发现一些杂环化合物具有碱性氮并且显示出多种类型的生物学活性，对于这些化合物已有描述抗疱疹病毒的化合物(US6288091)；2H-酞嗪-1-酮衍生物(WO00044726)；1，4-二氢-2(2H)异喹啉类(DE2406490)；吡啶化合物(JP06016638)；哌啶酰胺类(WO0198268)；作为激酶抑制剂的8-氨基-芳基-取代的咪唑并吡嗪类(US2005009832)； 在Heterocycles(1997)，45(4)，723-734中还公开了杂环化合物1-烷基]-4-(苯并环烷基)哌嗪类。 根据官能团、连接链或取代型式，可容易地将这些参考化合物与本文所公开的化合物在结构上进行区分；这些在先文献没有公开或提示某些结构片段的独特组合，所述的结构片段体现为本文所公开的具有对烟碱型α7受体活性的新ω-氨基烷基脲或羧酰胺类。 专利技术概述 本专利技术提供了用作α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)完全或部分激动剂的化合物、包含所述化合物的药物组合物，以及其在治疗可以从α7烟碱型乙酰胆碱受体活化获益的疾病，如神经性疾病和精神疾病、特别是阿尔茨海默病和精神分裂症中的用途。 专利技术详述 本专利技术提供了式(I)的化合物 其中 w、h和k各自独立地是0、1、2或3，条件是3≤w+h+k≤5； 在k>1时，K1和K2连接在相同或不同的碳原子上，各自独立地表示氢；卤素；(C1-C5)烷基、烷氧基、氟代烷基、亚烷基、氟代亚烷基；羟基烷基；或K1和K2可以一起形成亚烷基或氟代亚烷基基团；或K1和K2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基基团；或者当k≥2时，两个( )k的碳原子可以形成不饱和键；或者当w是1、2或3并且k是1时，K1和K2可以与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团； j是0、1或2； X是下述基团 Z是CH2、N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2； p是0、1、2或3； n是0、1或2； s是1或2； q和q’各自独立地是1到4的整数； T’各自独立地代表羟基；巯基；氨基；氰基；硝基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；单-或二-(C1-C3)烷基氨基磺酰基；氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；或者，当p是2或3时，两个T’形成5到8元螺环或稠环； U和U’各自独立地代表 氢；氰基；羟基；氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基基团；直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、氮杂烷基、氧杂烷基链，其任选地被下述基团所取代羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、氧代、三卤甲基、三卤甲氧基、氨甲酰基、氨磺酰基、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基、单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基羰基、(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基氨基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基、(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基、(C1-C3)烷基磺酰基、单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨磺酰基、单-或二-(C1-C3)烷基氨磺酰基、单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基； 任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代的连接着5到10元芳基或杂芳基基团的直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、氮杂烷基、氧杂烷基链羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、三卤甲基、三卤甲氧基、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基、直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、氨甲酰基、(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基氨基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基、单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨磺酰基、(C1-C3)烷基氨磺酰基、氨磺酰基、单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基、单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基羰基； 任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代的5到10元芳环或杂芳环羟基；卤素；巯基；氨基；氰基；硝基；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基-、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；氨甲酰基；(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基氨基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　ｗ、ｈ和ｋ各自独立地是０、１、２或３，条件是３≤ｗ＋ｈ＋ｋ≤５；　在ｋ＞１时，Ｋ１和Ｋ２连接在相同或不同的碳原子上，各自独立地表示氢；卤素；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基、烷氧基、氟代烷基、亚烷基、氟代亚烷基；羟基烷基；或Ｋ１和Ｋ２一起形成亚烷基或氟代亚烷基基团；或Ｋ１和Ｋ２与它们所连接的碳原子一起形成（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基基团；或者当ｋ≥２时，两个Ｏ↓［ｋ］的碳原子可以形成不饱和键；或者当ｗ是１、２或３并且ｋ是１时，Ｋ１和Ｋ２可以与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团；　ｊ是０、１或２；　Ｘ是下述基团　＊＊＊　Ｚ是ＣＨ↓［２］、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）或Ｓ（＝Ｏ）↓［２］；　ｐ是０、１、２或３；　ｎ是０、１或２；　ｓ是１或２；　ｑ和ｑ’各自独立地是１到４的整数；　Ｔ’各自独立地代表羟基；巯基；氨基；氰基；硝基；直链、支链或环状的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、三卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；单－或二－、直链、支链或环状的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基；直链、支链或环状的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基磺酰基氨基；单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基氨基磺酰基；氨磺酰基；直链、支链或环状的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基羰基；氨甲酰基；或者，当ｐ是２或３时，两个Ｔ’取代基形成５到８元螺环或稠环；　Ｕ和Ｕ’各自独立地代表　氢；氰基；羟基；氨基；单－或二－、直链、支链或环状的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基基团；直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团；直链、支链或环状的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、氮杂烷基、氧杂烷基链，其任选地被下述基团所取代：羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、氧代、三卤甲基、三卤甲氧基、氨甲酰基、氨磺酰基、直链、支链或环状的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、单－或二－直链、支链或环状的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基羰基、单－或二－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）芳基－或杂芳基氨基羰基、（...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H博特曼，R龙卡拉蒂，L贝蒂内蒂，J奎因，M瓦罗内，M瓦拉基，A南奇尼，I米科，C吉龙，S海达尔，
申请(专利权)人：锡耶纳生物技术股份公司，惠氏公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]