本发明专利技术涉及具有α７ｎＡＣｈＲ激动剂活性的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物以及其用于治疗神经病学、精神病学、认知、免疫学和炎性障碍的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有α7烟碱性乙酰胆碱受体(α7 nAChR)激动剂活性的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物以及其用于治疗神经病学和精神病学疾病的用途。
技术介绍
许多最近的观察都指向于烟碱在各种动物和培养细胞的神经变性模型中的可能的神经保护作用，所述模型涉及兴奋毒性损伤(excitotoxic insult)(1-5)、营养缺乏(6)、局部缺血(7)、创伤(8)、Aβ-介导的神经元死亡(9-11)和蛋白-聚集介导的神经元变性(9；12)。在烟碱显示出神经保护作用的许多情况中，已经借助了包含α7亚型的受体的直接参与(7；11；13-16)，这表明含有α7亚型的烟碱性乙酰胆碱受体的活化可能在介导烟碱的神经保护作用中起作用。可获得的数据表明，对于作为神经保护分子的激动剂/正调节剂的开发而言，α7烟碱性乙酰胆碱受体代表有效的分子靶标。实际上，已经确定了一些α7烟碱性受体激动剂并将其作为开发神经保护药物的可能先导进行了评价(18-22)。最近还描述了α7烟碱性乙酰胆碱受体对炎性过程的参与(23)。因此，开发该受体的新调节剂应当可产生神经病学、精神病学和炎性疾病的新疗法。专利技术概述本专利技术提供了作为α7烟碱性乙酰胆碱受体(α7 nAChR)完全或部分激动剂的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及其用于治疗可由α7烟碱性乙酰胆碱受体的活化获益的疾病如神经病学和精神病学障碍、特别是阿尔茨海默病和精神分裂症的用途。专利技术详述第一方面，本专利技术提供了式I的化合物 其中Y是基团-CONH-；-NHCONH-；-NHCO-；-SO2NH-；-NHSO2-；-NHSO2NH-；-OCONH；-NHCOO-；Q是5至10-元的芳族或杂芳族环；R是氢；卤素；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、卤代烷基、烷氧基或酰基；羟基；氰基；硝基；单-或二-(C1-C6)烷基氨基、酰基氨基或烷基氨基羰基；氨基甲酰基；(C6-C10)芳基-或(C1-C6)烷基-磺酰基氨基；(C6-C10)芳基-或(C1-C6)烷基-氨磺酰基；5至10-元的芳族或杂芳族环，其任选地被以下基团取代卤素；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、卤代烷基、烷氧基或酰基；羟基；氰基；硝基；氨基；单-或二-(C1-C6)烷基氨基、酰基氨基或烷基氨基羰基；氨基甲酰基；(C6-C10)芳基-或(C1-C6)烷基-磺酰基氨基；(C6-C10)芳基-或(C1-C6)烷基-氨磺酰基；X是下式的基团 其中 R′表示(C1-C6)酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基；-(CH2)j-R基团，其中j＝0、1且R是5至10-元的芳族或杂芳族环，其任选地被以下基团取代卤素；羟基；氰基；硝基；(C1-C6)烷基、卤代烷基、烷氧基、酰基、酰基氨基；Z是CH2、N或O；m是1至4的整数；n是0或1；s是1或2；p是0、1或2；对于p＝2，R″彼此独立地表示氢；卤素；羟基；氰基；硝基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、卤代烷基、烷氧基、酰基；-(CH2)j-R基团，其中n和R的定义如上所述；氨基甲酰基；(C6-C10)芳基-或(C1-C3)烷基-磺酰基氨基；(C6-C10)芳基-或(C1-C3)烷基-氨磺酰基；单-或二-氨基羰基。优选的式I化合物的第一个组(Ia)是其中各基团定义如下的那些Y是-CONH-；-NHCO-；-NHCONH-；Q是5至10-元的芳族或杂芳族环；R选自氢；卤素；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、烷氧基或烷基氨基；三卤代烷基；苯基；萘基；吡啶基；嘧啶基；喹啉基；异喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任选地如上文式(I)化合物所述的那样被取代；X是基团 Z是CH2、N或O；m是1至4的整数；p是0、1或2；对于p＝2，R″彼此独立地选自氢；单-或二-氨基羰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基。特别优选的化合物Ia是其中各基团定义如下的那些Y是-CONH(Q)-；Q是5至10-元的芳族或杂芳族环；R选自苯基；萘基；吡啶基；嘧啶基；喹啉基；异喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任选地如上文式(I)化合物所述的那样被取代；X是基团 其中Z是CH2、N或O；m是1至4的整数；p是0、1或2；对于p＝2，R″彼此独立地选自氢；单-或二-氨基羰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基。另一组特别优选的化合物Ia是其中各基团定义如下的那些Y是-NHCONH(Q)-；Q是5至10-元的芳族或杂芳族环；R选自卤素；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、烷氧基或烷基氨基；卤代烷基；苯基；萘基；吡啶基；嘧啶基；喹啉基；异喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任选地如上文式(I)化合物所述的那样被取代；X是基团 Z是CH2、N或O；m是1至4的整数； p是0、1或2；对于p＝2，R″彼此独立地选自氢；单-或二-氨基羰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基。另一组特别优选的化合物Ia是其中各基团定义如下的那些Y＝-NHCO(Q)-；Q是苯基；R选自苯基；萘基；吡啶基；嘧啶基；喹啉基；异喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任选地如上文式(I)化合物所述的那样被取代；X是基团 其中Z是CH2、N或O；m是1至4的整数；p是0、1或2；对于p＝2，R″彼此独立地选自氢；单-或二-氨基羰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基。优选的式(I)化合物的另一个组(Ib)是其中各基团定义如下的那些Y是-CONH(Q)；Q是苯基、吲哚基；R选自卤素；苯基；萘基；吡啶基；喹啉基；异喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任选地如上文式(I)化合物所述的那样被取代；X是基团 其中R′是任选地被卤素或(C1-C6)烷氧基取代的5-10-元的芳族或杂芳族环。优选的式(I)化合物的另一个组(Ic)是其中各基团定义如下的那些Y是-NHCONH(Q)；Q是苯基、吲哚基；R选自卤素；苯基；萘基；吡啶基；喹啉基；异喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任选地如上文式(I)化合物所述的那样被取代；X是基团 其中R′是任选地被卤素或(C1-C6)烷氧基取代的6-元的芳族或杂芳族环。优选的式I化合物的另一个组(Id)是其中各基团定义如下的那些Y是-NHCO(Q)；Q是苯基、吡啶基；R选自苯基；萘基；吡啶基；喹啉基；嘧啶基；异喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任选地如上文式(I)化合物所述的那样被取代；X是基团 其中R′是任选地被卤素或(C1-C6)烷氧基取代的苯环。特别优选的是其中各基团定义如下的化合物(Id)Y是-NHCO(Q)；Q是苯基；R选自苯基；吡啶基；吲哚基；嘧啶基；任选地被以下基团取代卤素；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、烷氧基或酰基；氰基；(C1-C6)烷基氨基；酰基氨基；烷基氨基羰基；氨基甲酰基；本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物、其盐、异构体、非对映体或外消旋混合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｙ是基团－ＣＯＮＨ－；－ＮＨＣＯＮＨ－；－ＮＨＣＯ－；－ＳＯ↓［２］ＮＨ－；－ＮＨＳＯ↓［２］－；－ＮＨＳＯ↓［２］ＮＨ－；－ＯＣＯＮＨ；－ＮＨＣＯＯ－； Ｑ是５至１０－元的芳族或杂芳族环； Ｒ是氢；卤素；直链、支链或环状的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤代烷基、烷氧基或酰基；羟基；氰基；硝基；单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、酰基氨基或烷基氨基羰基；氨基甲酰基；（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基－或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－磺酰基氨基；（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基－或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－氨磺酰基；５至１０－元的芳族或杂芳族环，其任选地被以下基团取代：卤素；直链、支链或环状的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基、卤代烷基、烷氧基或酰基；羟基；氰基；硝基；氨基；单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、酰基氨基或烷基氨基羰基；氨基甲酰基；（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基－或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－磺酰基氨基；（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基－或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－氨磺酰基； Ｘ是选自以下的基团： ＊＊＊ 其中 Ｒ′表示（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）酰基；直链、支链或环状的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］－Ｒ′″基团，其中ｊ＝０、１且Ｒ′″是５至１０－元的芳族或杂芳族环，其任选地被以下基团取代：卤素；羟基；氰基；硝基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤代烷基、烷氧基、酰基、酰基氨基； Ｚ是ＣＨ↓［２］、Ｎ或Ｏ； ｍ是１至４的整数； ｎ是０或１； ｓ是１或２； ｐ是０、１或２； 对于ｐ＝２，Ｒ″彼此独立地表示氢；卤素；羟基；氰基；硝基；直链、支链或环状的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤代烷基、烷氧基、酰基；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］－Ｒ′″基团，其中ｎ和Ｒ′″的定义如上所述；氨基甲酰基；（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基－或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基－磺酰基氨基；（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基－或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基－氨磺酰基；单－或二－［直链、支链或环状的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］氨基羰基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G加维拉吉，C吉龙，H博特曼，R龙卡拉蒂，GC特斯泰帕恩，
申请(专利权)人：锡耶纳生物技术股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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