本发明专利技术涉及制备式（Ⅰ）化合物或其盐的方法，其中Ｒ↓［１］是任选被１个或２个羟基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－环烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、硫羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷硫基或羧基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］－烷基，或Ｒ↓［１］是任选被１个或２个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷硫基或羧基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－环烷基，或Ｒ↓［１］是任选被１个、２个、３个或４个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷硫基和硝基的取代基取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］－芳基，或Ｒ↓［１］是任选被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基或卤素取代的杂芳基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］－烷氧基；Ｒ↓［４］是任选被１个、２个、３个或４个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷硫基和硝基的取代基取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］－芳基，或Ｒ↓［４］是任选被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基或卤素取代的杂芳基；且Ｘ是Ｎ或ＣＨ；该方法包括将其中Ｙ是氯或溴的式（Ⅵ）化合物在催化剂和碱存在下与式（Ⅶ）的化合物偶联，其中Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基，或Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］结合是任选被１个或２个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］亚烷基，其与硼和氧原子一起形成５－或６－员环。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,7－萘啶衍生物与有机硼酸衍生物反应来制备6,8－取代的1,7－萘啶衍 ...的制作方法抑制4型磷酸二酯酶(PDE4)代表了一种有前景的治疗慢性炎性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和类风湿性关节炎的新途径。本专利技术涉及制备某些PDE4抑制剂和其中间体的新方法。更具体而言，本专利技术提供制备异喹啉和1，7-萘啶衍生物的方法，例如国际专利申请WO03/039544、美国专利5,747,506和美国专利6,136,821所公开的那些。相应地，本专利技术提供制备式(I)化合物或其盐的实际且通用的方法， 其中R1是任选被1个或2个羟基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羟基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，或R1是任选被1个或1个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基，或R1是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素，、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R1是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基；R2和R3独立地是氢或C1-C20-烷氧基；R4是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R4是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基；且X是N或CH；该方法利用易于获得的式(II)和式(III)的原料或由这类原料制备的化合物， 和 其中R1、R2、R3和X具有对式(I)所定义的含义；R和R5独立地是C1-C7-烷基。由以下描述和所附权利要求，本专利技术的其他目的、特征、优点和方面将对本领域技术人员显而易见。但是，应该理解以下描述、所附权利要求和具体实施例尽管表明本专利技术的优选实施方式，但仅仅是以示例方式给出。在所公开的专利技术的精神和范围内的各种改变和修饰对于本领域技术人员而言通过阅读以下内容将是显而易见的。以下所列是用于描述本专利技术化合物的各种术语的定义。这些定义适用于说明书通篇所使用的术语，除非它们单独或作为更大基团的部分在特定情形中被另外限定。本文所使用的术语“C1-C20-烷基”指的是具有1-20个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基或辛基。优选C1-C20-烷基是C1-C7-烷基。C1-C20-烷基可以被1个或2个羟基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羟基、C1-C7-烷硫基或羧基取代。本文所使用的术语“C3-C12-环烷基”指的是具有3-12个环碳原子的环烷基。这些环烷基可以是单环、双环或三环烃基。C3-C12-环烷基可以被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代。当C3-C12-环烷基是单环时，其优选是环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。当C3-C12-环烷基是双环时，其优选是冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环己基、双环庚基、双环-庚烯基、6，6-二甲基双环庚基、2，6，6-三甲基双环庚基和双环辛基。当C3-C12-环烷基是三环时，其优选是金刚烷基。C3-C12-环烷基尤其优选是被C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基或羧基取代的C3-C6-环烷基。术语“卤素”或“卤代”指的是氟、氯、溴和碘。本文所使用的术语“C1-C20-烷氧基”指的是具有1-20个碳原子的直链或支链烷氧基。优选C1-C20-烷氧基是C1-C7-烷氧基、尤其是C1-C4-烷氧基。本文所使用的术语“C1-C7-烷硫基”指的是连接于-S-的C1-C7-烷基。本文所使用的术语“C2-C3-亚烷基”指的是通过单键连接的2或3个碳原子的直链桥(例如-(CH2)X-，其中x是2或3)。C2-C3-亚烷基可以被1个或2个C1-C4-烷基取代。本文所使用的术语“C6-C12-芳基”指的是在环部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳族烃基，如苯基、萘基、四氢萘基、联苯基和二苯基。C6-C12-芳基可以被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或硝基的取代基取代。优选C6-C12-芳基是被卤素取代的苯基。本文所使用的术语“单环芳基”指的是芳基下所述的苯基。术语“杂芳基”指的是芳族杂环，如含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-10员杂环。杂芳基例如是单环或双环芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基或苯并呋喃基。杂芳基可以被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代。除非上下文另外要求，此说明书的通篇和在随后的权利要求书中，措辞“包含”或其变体将被理解为意指包括所述的整数或步骤或整数或步骤的集合，但不排除任意其他整数或步骤或整数或步骤的集合。具有碱性基团、例如吡啶基、异喹啉基或萘啶基的本专利技术化合物可以转化为酸加成盐。酸加成盐可以用矿物酸、有机羧酸或有机磺酸形成，分别例如盐酸、马来酸和甲磺酸。类似地，如果酸性基团构成部分结构，则可能与碱形成盐，例如阳离子盐，如碱金属盐和碱土金属盐，如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐，以及铵盐，如铵盐、三甲基铵盐、二乙基铵盐和三(羟基甲基)-甲基-铵盐，和与氨基酸形成的盐。鉴于游离化合物与其盐形式的化合物之间的密切关系，在本文中但凡提及化合物，则也包括相应的盐，只要在所述情形下是可能或适合的即可。化合物、包括它们的盐也可以以其水合物形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。如上所述，本专利技术提供制备式(I)化合物或其盐的新方法， 其中R1是任选被1个或2个羟基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羟基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，或R1是任选被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C3-C12-环烷基，或R1是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R1是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基；R2和R3独立地是氢或C1-C20-烷氧基；R4是任选被1个、2个、3个或4个选自C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基和硝基的取代基取代的C6-C12-芳基，或R4是任选被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素取代的杂芳基；且X是N或CH。第一方面，该方法包括在催化剂和碱存在下将式(VI)化合物与式(VII)化合物偶联， 其中R1是任选被1个或2个羟基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷氧基、硫羟基、C1-C7-烷硫基或羧基取代的C1-C20-烷基，或R1是任选被1个或2个C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷硫基或本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物或其盐的方法，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］是任选被１个或２个羟基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－环烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、硫羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷硫基或羧基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］－烷基，或Ｒ↓［１］是任选被１个或２个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷硫基或羧基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－环烷基，或Ｒ↓［１］是任选被１个、２个、３个或４个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷硫基和硝基的取代基取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］－芳基，或Ｒ↓［１］是任选被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基或卤素取代的杂芳基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］－烷氧基；Ｒ↓［４］是任选被１个、２个、３个或４个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷硫基和硝基的取代基取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］－芳基，或Ｒ↓［４］是任选被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基或卤素取代的杂芳基；且Ｘ是Ｎ或ＣＨ；该方法包括在催化剂和碱存在下将式（Ⅵ）的化合物和（Ⅶ）化合物偶联，＊＊＊（Ⅵ）其中：Ｒ↓［１］是任选被１个或２个羟基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－环烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、硫羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷硫基或羧基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］－烷基，或Ｒ↓［１］是任选被１个或２个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷硫基或羧基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－环烷基，或Ｒ↓［１］是任选被１个、２个、３个或４个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷硫基和硝基的取代基取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］－芳基，或Ｒ↓［１］是任选被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基或卤素取代的杂芳基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］－烷氧基；Ｘ是Ｎ或ＣＨ；且Ｙ是氯或溴，＊＊＊（Ⅶ）其中：Ｒ↓［４］是任选被１个、２个、３个...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：XL江，PK卡帕，GTS李，EB维尔豪尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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