烟碱型乙酰胆碱受体调节剂制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的化合物及其组合物，其制备方法以及用其调节α７烟碱型乙酰胆碱受体和／或治疗各种病症、疾病和病状的方法。所述化合物对神经系统、精神系统和／或炎性系统有作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有a7烟碱型乙酰胆碱受体(a7 nAChR)激动剂活性的 化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物及其用于治疗神经疾 病、精神疾病和炎性疾病的用途。
技术介绍
与烟碱型乙酰胆碱受体结合的活性剂在临床上可用于治疗和/或预 防各种疾病和病症，特别是精神疾病、涉及胆碱能系统功能障碍的神经 变性性疾病和记忆力和/或认知受损的病症，包括例如精神分裂症、焦虑 症、躁狂症、抑郁症、躁狂型抑郁症、抽动秽语综合征、帕金森病、亨 廷顿病、认知障碍(例如阿尔茨海默病、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化症、 记忆力受损、记忆力丧失、认知缺陷、注意力缺陷、注意力缺陷多动障 碍)；以及其它用途例如治疗尼古丁成瘾、诱导戒烟、治疗疼痛(例如镇 痛用途)、提供神经保护作用、以及治疗时差。参见例如WO 97/30998; WO 99/03850; WO 00/42044; WO 01/36417; Holladay等，/. iV/W. C7^附.， 40:26， 4169-94 (1997); Schmitt等，及印她M^/. C7^附.，第5章, 41-51 (2000); Stevens等， c—Aar扁油gj;， (1998) 136: 320-27;和 Shytle等，Mo/ec /flf勿c/r/",fj， (2002)， 7， pp. 525-535。已报道了带有碱性氮并对烟碱型和毒覃碱型乙酰胆碱受体具有亲和 性或声称可用于治疗阿尔茨海默病的各种不同的杂环化合物，例如吡哇和p比咯-氮杂二环化合物(WO2004013137);烟碱型乙酰胆碱受体激 动剂(WO2004039366);脲基-吡唑衍生物(WO0112188);具有乙酰胆碱 酯酶抑制活性和毒萆碱型受体激动活性的嚅二唑衍生物(WO9313083); 作为药物化合物的吡唑-3-曱酸酰胺衍生物(WO2006077428);芳基哌啶 (WO2004006924);脲基烷基哌啶(US6605623);对毒蕈碱型受体具有活 性的化合物(W09950247)。此外，在本申请人的WO06008133中也公开 了 a7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂。专利技术概述本专利技术提供了作为a7烟碱型乙酰胆碱受体(a7 nAChR)的完全激动 剂或部分激动剂的新化合物、含有所述化合物的药物组合物及其用于治 疗激活a7烟碱型乙酰胆碱受体会对其产生有益作用的疾病的用途，所 述疾病有例如神经障碍、神经变性性病症、精神障碍、认知障碍、免疫 病症、炎性病症、代谢紊乱、成瘾、伤害感受障碍和性功能障碍，特别 是阿尔茨海默病、精神分裂症和/或其它病症。附图简述附图说明图1:盐酸盐的各种晶型的X射线衍射图。 图2:盐酸盐的各种晶型的DSC扫描图。 图3:盐酸盐的各种晶型的TGA图。图4: 一盐酸盐的DVS分析结果(DVS分析后晶型未发生改变)。 图5:盐酸盐(晶型II)的DVS分析结果(DVS分析后晶型未发生改变)。图6:盐酸盐(晶型III)的DVS分析结果(选择前瞬间的数据)。图7:盐酸盐(晶型V)的DVS。图8: pH和HCl当量对HC1盐形成的影响。9图9:pH和HCl当量对HC1盐形成的影响。图10:多盐酸盐向单盐酸盐晶型I的转化。在室温下，将259mg 二盐酸盐加至4倍体积的丙酮+ 0.5体积的乙醇(ASDQ)中混合得到浆 体。所得浆体的pH约为2。加入0.02 mL NaOH 30%使pH升至5-5.5。 将浆体搅拌过夜，转化为单盐酸盐。得到173mg单盐酸盐。图11:降低pH使单盐酸盐转化为晶型II(将浆体搅拌过夜)。图12: 5-(4-乙酰基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-N-(5-(4-甲氧基苯 基)-lH-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型I的DSC扫描图。图13: 5-(4-乙酰基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-N-(5-(4-甲氧基苯 基)-lH-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型I的TGA热镨图。图14: 5-(4-乙酰基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-N-(5-(4-曱氧基苯 基)-lH-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型I的X射线衍射图。图15: 5-(4-乙酰基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-N-(5-(4-曱氧基苯 基)-lH-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型I的DVS等温分析。图16: 5-(4-乙酰基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-N-(5-(4-甲氧基苯 基)-lH-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型II的DSC扫描图。图17: 5-(4-乙酰基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-N-(5-(4-曱氧基苯 基)-lH-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型II的TGA热镨图。图18: 5-(4-乙酰基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-N-(5-(4-甲氧基苯 基)-lH-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型II的X射线衍射图。图19: 5-(4-乙酰基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基)-N-(5-(4-甲氧基苯 基)-lH-吡唑-3-基)戊酰胺盐酸盐晶型II的DVS等温分析。具体实施方案描述 化合物本专利技术的第一方面提供了式(I)的化合物,、， /R")j(R')p^户——T^^fj R—(Y)m ()q(I)其中T是(C3-C5)烷-a，co-二基或烯a，co-二基，其任选携带氧代基团并且 任选地被一个或多个下列基团取代卣素；羟基；(Cl-C5)烷基、烷氧 基、氟代烷基、羟烷基、亚烷基、氟代亚烷基；(C3-C6)环烷-l,l-二基、 氧杂环烷-l，l-二基；(C3-C6)环烷-l，2-二基、氧杂环烷-l，2-二基，其中 1，2-二基的键与T链形成稠环；条件是当T带有氧代基团时，其不是酰 胺键的一部分；Z是CH2、 N、 O、 S、 S(:O)或S(=0)2;q和q，彼此独立的是1至4的整数，条件是q + q，的和不大于6; p是0、 1或2;p-2时，R，彼此独立的选自单-或二-氨基羰基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基； Q是下式的基团; 入 W , iN》；R"是Cl-C3烷基； j是0或1;R是5至10元芳环或杂芳环； m是0、 1、 2或3;m大于l时，Y彼此独立的是卣素；羟基；巯基；氰基；硝基；氨 基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、三囟代烷基、二或三囟代烷氧基、 烷氧基或烷基羰基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基 KC1-C6)烷基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基羰基氨基；单-或二-直链、 支链或环状(C1-C6)烷基氨基羰基；氨基甲酰基；直链、支链或环状 (Cl-C6)烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基磺酰基；单-或二-直链、支链或环状(C1-C6)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状(C1-C6)烷氧基-(Cl-C6)烷基；或当111=2时，两个Y取代基可以与其连接的R基团的原子一起形成环。在第一个优选的实施方案中，本专利技术提供了式(I)的化合物，其中T是丁烷-l，4-二基，其任选地被一个或多个(C1-C3)烷基、卣素取代；z是N或O;p-2时，R，彼此独立的选自单-或二-直链、支链或环状(C1-C6)烷基氨基羰基；直链、支链或环状(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基；p、 q、 q，、 R"、 j本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其盐、异构体、非对映体、外消旋混合物和同位素混合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｔ是（Ｃ３－Ｃ５）烷－α，ω－二基或烯α，ω－二基，其任选携带氧代基团并且任选地被一个或多个下列基团取代：卤素；羟基；（Ｃ１－Ｃ５）烷基、烷氧 基、氟代烷基、羟烷基、亚烷基、氟代亚烷基；（Ｃ３－Ｃ６）环烷－１，１－二基、氧杂环烷－１，１－二基；（Ｃ３－Ｃ６）环烷－１，２－二基、氧杂环烷－１，２－二基，其中１，２－二基的键与Ｔ链形成稠环；条件是当Ｔ带有氧代基团时，其不是酰胺键的一部分；　Ｚ是ＣＨ↓［２］、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）或Ｓ（＝Ｏ）↓［２］；　ｑ和ｑ’彼此独立的是１至４的整数；　ｐ是０、１或２；　ｐ＝２时，Ｒ’彼此独立的选自单－或二－［直链、支链或环状（Ｃ１－Ｃ６）烷基］氨基羰基；直链、支链或环状（Ｃ１－ Ｃ６）烷基、烷氧基、酰基；　Ｑ是下式的基团　＊＊＊　Ｒ”是Ｃ１－Ｃ３烷基；　ｊ是０或１；　Ｒ是５至１０元芳环或杂芳环；　ｍ是０、１、２或３；　ｍ大于１时，Ｙ彼此独立的是卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；氨基；直链、支链或环状（Ｃ１ －Ｃ６）烷基、三卤代烷基、二或三卤代烷氧基、烷氧基或烷基羰基；（Ｃ３－Ｃ６）环烷基－（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基；（Ｃ３－Ｃ６）环烷基－（Ｃ１－Ｃ６）烷基；直链、支链或环状（Ｃ１－Ｃ６）烷基羰基氨基；单－或二－直链、支链或环状（Ｃ１－Ｃ６）烷基氨基羰基；氨基甲酰基；直链、支链或环状（Ｃ１－Ｃ６）烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状（Ｃ１－Ｃ６）烷基磺酰基；单－或二－直链、支链或环状（Ｃ１－Ｃ６）烷基氨磺酰基；直链、支链或环状（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基－（Ｃ１－Ｃ６）烷基；或当ｍ＝２时，两个Ｙ取代基可以与其连接的Ｒ基团的原子一起形成环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C吉龙，A南奇尼，I米科，R扎纳莱蒂，L迈卡利，H博特曼，S海达尔，M瓦罗内，C普莱特里，B哈里森，
申请(专利权)人：锡耶纳生物技术股份公司，惠氏公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]