本发明专利技术涉及用于治疗动物体内的疾病的组合物和方法，所述疾病对功能性囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)多肽的抑制起反应，所述方法包括将有效量的本发明专利技术定义的化合物(包括表1至表2中列举的那些化合物和式I至式IV所包括的那些化合物)或含有这些化合物的组合物给药于有此需要的哺乳动物，从而治疗所述疾病。本发明专利技术尤其涉及治疗腹泻和多囊肾疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请和专利技术公开了含有1，3，4_恶二唑的化合物，所述化合物抑制运输离子(例如，氯离子)穿过表达囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白的细胞膜。抑制CFTR的化合物及其衍生物和组合物、药物剂型和使用方法在下面更加详细地描述。
技术介绍
腹泻通常由多种细菌、寄生虫和病毒感染引起，并且腹泻是缺乏饮用水的地区的主要威胁。防止暴露于引起腹泻的病原体是避免感染的唯一途径。不幸地是，这需要在发展中国家的环境卫生和营养状况方面作出很大改善，这种改善不可能在短期内发生。因此，腹泻持续威胁第三世界国家并且尤其威胁缺乏健全的免疫反应的儿童的健康。腹泻疾病仅次于呼吸道感染，每年引起大约两百万个五岁以下的儿童死亡。许多存活下来的儿童由于感染复发和营养不良的影响具有持续的健康问题。腹泻疾病也是儿童入院的主要原因，主要是脱水。在发展中国家，五岁以下的儿童中，每年发生大约四十亿次急性腹泻或每个儿童发生大约3. 2次急性腹湾。通常参见www. oneworldhealth. org.网站提供的DiarrhealDiseases Fact Sheet。腹泻发作可以是急性的或持续性的(持续两周或两周以上)。在所有儿童感染性疾病中，认为腹泻疾病通过降低食欲、改变喂养方式和降低营养吸收对生长产生最大的影响。已表明在一生中的头两年内腹泻发作的次数不仅仅影响生长，还影响健康、认知功能和学业成绩。腹泻引起死亡的主要原因是脱水。随着脱水恶化，症状从口渴、烦躁、皮肤肿胀降低以及凹眼发展至意识消失、脉搏快速且无力以及血压低或不可检测。腹泻通常由与其他疾病(例如，疟疾和HIV)的共感染引起，并且通常是与由这些疾病引起的死亡相关的共发病率因素。已确立囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白在肠毒素介导的分泌性腹泻疾病和脱水中发挥关键作用，所述脱水是运输电解质穿过胃肠道内的上皮细胞之后体液损失的结果。Kunzelmann 和 Mali，(2002)Physiological Rev. 82(1) :245_289。CFTR 是 1480 氨基酸蛋白，所述1480氨基酸蛋白是ATP结合盒(ABC)转运体家族的成员。CFTR cAMP-活化的Cl—通道主要在哺乳动物的肠、肺、肾脏附近的小管(和皮质以及髓质)、胰腺、睾丸、汗腺和心脏组织中的上皮细胞的顶点或腔面中表达，其中，CFTR cAMP-活化的Cl—通道作为Cl (-) /HC03 (-)和Na(+)/H(+)的主要分泌途径发挥作用。参见，Field等人(1974) N. Engl.J. Med. 71 :3299-3303 和 Field 等人(1989) N. Eng. J. Med. 321 :879_883。在分泌性腹泻中，病原微生物定殖于肠改变了离子运输、破坏了细胞紧密连接并且激活了炎症反应。肠毒素大肠杆菌(ETEC)和霍乱弧菌(Vibrio cholerae)产生的肠毒素结合至肠上皮细胞的腔面上的受体并且产生细胞内第二信使，所述细胞内第二信使导致CFTR的上调和分泌带负电荷的离子(例如，氯)穿过肠上皮细胞，这产生分泌钠和水的驱动力。上述Kunzelmann (2002)。因此，内腔CFTR在分泌性腹泻和水的过量损失方面发挥关键作用，所述水的过量损失导致严重脱水并且如果不治疗的话快速发展至死亡。已经提出阻断运输离子穿过内腔CFTR的通道作为治疗分泌性腹泻和病因上与运输离子穿过CFTR通道有关的其他疾病的一种方法。CFTR蛋白中的突变(例如，AF508)引起囊性纤维化(CF)，囊性纤维化是高加索人中最常见的严重遗传疾病之一,囊性纤维化影响大约1/2，500的个体。Pedemonte等人(2005) J. Clin. Invest. 115(9) :2564_2571。在美国和大多数欧洲国家，CF基因携带者的发病率为1/20至1/30。CF可影响包括汗腺(在炎热环境中大量消耗汗液电解质)、肠腺(胎粪性肠梗阻)、胆管树(胆汁性肝硬化)、胰腺(CF患者可以是胰腺不足的并且会需要在饮食中补充酶)以及支气管腺(伴随肺气肿的慢性支气管肺感染)在内的许多器官。激素(例如，P -肾上腺素激动剂)或毒素(例如，霍乱毒素)导致cAMP增加、cAMP-依赖蛋白激酶的活化以及CFTR Cl—通道的磷酸化，CFTR Cl_通道的磷酸化导致通道打开。细胞Ca2+的增加也可活化不同的顶膜通道。蛋白激酶C的磷酸化可打开或关闭顶膜中的Cl—通道。由CFTR介导的液体的运输还与多囊肾疾病(PKD)有关。常染色体显性多囊肾疾病(ADPKD)是最常见的遗传性肾失调，个体中的发病率为I : 1000，并且常染色体显性多囊肾疾病(ADPKD)的特征是在所有管状片段中形成局灶性囊肿。Friedman，J. CysticDisease of the Kidney, in PRINCIPLES AND PRACTICE OF MEDICAL GENETICS(A. Emery和 D. Rimoin 编辑)第 1002-1010 页，Churchill Livingston, Edinburgh, U.K. (1983)；Striker & Striker (1986) Am. J. Nephrol. 6 :161_164。肾外性表现包括肝脏囊肿和胰腺囊肿以及心血管并发症。Gabow & Grantham(1997) Polycystic Kidney Disease, in DISEASESOF THE KIDNEY (R. Schrier & C. Gottschalk 编辑)，第 512-560 页，Little Brown, Boston ；Welling & Grantham(1996)Cystic Diseases of the Kidney, in RENAL PATHOLOGY(C.Tisch & B. Brenner 编辑)第 1828-1863 页，Lippincott, Philadelphia。研究表明 cAMP介导的氯化物分泌增多提供了电化学驱动力，该电化学驱动力介导囊性上皮细胞中的液体分泌。Nakanishi 等人(2001) J. Am. Soc. Nethprol. 12 :719_725。PKD 是末期肾衰竭的主要病因并且是透析和肾移植中常见的现象。PKD可作为发育异常偶尔出现或可在成人生活中获得，但是大多数形式是遗传的。在所获得的形式中，单纯囊肿可在肾脏中因老龄化、透析、药物和激素而形成。Rapaport (2007) QJM 100 :1-9 和 Wilson (2004) N. Eng. J. Med. 350 151-164。虽然CFTR抑制剂具有较弱的效力并且缺乏CFTR特异性，但其已被发现。口服降血糖药格列苯脲在较高的微摩尔浓度条件下通过开放通道阻断机制抑制CFTR Cl—从细胞内侧传导(Sheppard & Robinson (1997) J. Physiol. 503 :333-346 ;Zhou 等人(2002) J. Gen.Physiol. 120 :647-662)，在所述较高的微摩尔浓度条件下，所述口服降血糖药格列苯脲影响 CF本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·杰弗里·尼尔·罗素，凯文·詹姆斯·多伊尔，
申请(专利权)人：人类健康研究所，
类型：发明
国别省市：
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