抑制肿瘤转移的方法技术

白三烯Ｃ４和Ｄ４拮抗剂用于通过作用于抑制肿瘤细胞与内皮细胞的黏附，由此阻止肿瘤细胞的外渗来抑制肿瘤转移。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及抑制肿瘤转移和抑制肿瘤细胞黏附到内皮细胞和/或肿瘤细胞的经内皮迁移形式的毛细管渗透性的方法。相关技术介绍花生四烯酸(AA)响应于多种刺激如机械、热、化学、细菌和其它刺激而从细胞膜中的磷脂释放到细胞质中，并且已经发现其产物(类花生酸类化合物前列腺素和白三烯)以多种方式具有生物学重要性。大多数类花生酸类化合物趋于加重炎症，疼痛，和发热反应，并且它们成为对于抗炎和镇痛药物的广泛研究的靶标。例如，抗炎类固醇如可的松通过抑制由膜磷脂生成花生四烯酸的磷脂酶而发挥作用。止痛药如阿司匹林和布洛芬通过在一定程度上阻抑环加氧酶而起作用，所述环加氧酶控制花生四烯酸转化成类花生酸，前列腺素，前列环素，和血栓烷。此外，已知前列腺素和白三烯有助于在外周和中枢神经系统(CNS)中形成炎症。尽管在过去三十年进行了研究，但确切地前列腺素如何有助于炎症仍然不清楚。相反地，最近利用白三烯受体拮抗剂的研究表明白三烯可能在此过程中发挥主要作用。白三烯是有效的脂质介体并且基于半胱氨酸基团的存在或缺失而分成两类。白三烯B4并不包含这种基团，而白三烯C4，D4，E4和F4是半胱氨酸基白三烯。自从1980年代早期以来，已经认可这些化合物为炎症引起剂(von Sprecher等，1993和Piper，1984)。在1990年代，鉴定了被称作″白三烯拮抗剂″的各种药物，其能够遏制和抑制白三烯在身体中的活性。在本文中以常规医学意义使用的术语″白三烯拮抗剂″，指抑制，阻抑，或减弱或对抗天然存在的白三烯的一种或多种亚型的浓度，活性或效应的药物。不过，这些白三烯拮抗剂能够基于作用机制的差别而分成两种不同的组，一种抑制5-脂加氧酶而另一种竞争性拮抗白三烯的受体。普仑司特，一种白三烯拮抗剂严格在白三烯C4和D4受体水平上起作用。尽管已经公开了用于治疗脑炎的一些白三烯受体拮抗剂(例如，J63258-879-A，JO2-169583-A，WO 9959964-A1，EP-287-471-A)，推测所有公开的白三烯受体拮抗剂穿过血-脑屏障(BBB)，因为按照常识分子必须能够穿过血-脑屏障以便减弱或抑制脑炎，或治疗缘自脑炎的脑的病症(Wilkinson等，2001)。由于到目前为止已知白三烯C4和D4受体拮抗剂并不穿过血-脑屏障，白三烯C4和D4受体拮抗剂之前从未用来治疗或预防脑炎，除了白三烯受体拮抗剂普仑司特(ONO-1078)对于大鼠(Zhang等，2002)和小鼠(Zeng等，2001)中病灶性大脑局部缺血的神经保护性作用。不过，白三烯C4和D4受体拮抗剂通常用于治疗哮喘。白三烯C4和D4受体拮抗剂普仑司特在临床上用作抗哮喘药物并且已知具有稍许副作用。普仑司特并不穿过血-脑屏障，或至多在极小的水平上穿过血-脑屏障，类似其它拮抗剂如扎鲁司特和孟鲁司特。已经提出这些化合物的其它药品标识外使用(off-label)用途，包括变应性疾病的治疗(Shih，美国专利号6,221,880)以及用于治疗偏头痛和簇集性头痛(Sheftell等，美国专利号6,194,432)。Demopulos等，美国专利号6,492,332，也报告了白三烯受体拮抗剂在抑制肿瘤细胞黏附，疼痛和炎症的方法和组合物中用作抗炎药，其中将包括另一种药剂的组合施用给进行手术操作以去除肿瘤的患者，所述另一种药剂抑制肿瘤细胞黏附/附着，和/或入侵和/或局部转移。白细胞转移到急性或慢性炎症位点包括在这些细胞和内皮之间的黏附性相互作用。这种特异性黏附是由炎性刺激起始的级联中的起始事件，所以它对于生物的调控型防御极为重要。在炎症反应期间参与白细胞和内皮之间的相互作用的细胞黏附分子的类型目前有四种(1)选择蛋白；(2)选择蛋白的(糖类和糖蛋白)配体；(3)整联蛋白；和(4)整联蛋白配体，其是免疫球蛋白基因超家族的成员。选择蛋白是细胞-表面糖类结合蛋白，其介导在白细胞和血管内皮表面之间的细胞黏附。例如，e-选择蛋白与其在循环性嗜中性粒细胞表面表达的配体结合起始滚动(rolling)，一种在这些细胞募集到损伤或炎症位点的早期步骤。癌症是在发达国家中死亡的主要原因。转移，细胞由原发肿瘤扩散到远端位点以及它们在那里的生长是癌症最可怕的方面。这种担心是有充分基础的。尽管在早期诊断，外科手术技术，常规患者护理，和局部以及全身辅助治疗中有显著的改善，但大多数源自癌症的死亡归因于耐受常规治疗的转移。生长证据提示糖类介导的癌/肿瘤细胞黏附到血管内皮上的选择蛋白涉及广泛种类的上皮癌的转移，所述上皮癌包括胃癌，结肠直肠癌，胰腺癌，肝癌，卵巢癌，头颈癌，以及乳腺癌等。转移过程在附图说明图1中举例说明，其中1)在最初的转化事件中，肿瘤细胞的单细胞或多细胞生长必须是进行性的。2)如果肿瘤块直径超过2mm则必须发生广泛的血管形成。3)几种血管生成因子的合成与分泌在由周围宿主组织建立新毛细血管网络中发挥重要作用。4)宿主基质被一些肿瘤细胞局部入侵可以通过几种互不相斥的机制发生。薄壁小静脉样的淋巴通道提供了对于肿瘤细胞的渗透极小的抗性并且提供了肿瘤细胞进入循环最常见的途径。5)发生小肿瘤细胞团聚物的脱附作用和栓塞。6)在循环中存活的肿瘤细胞必须阻滞在器官的毛细胞血管床中。E-和p-选择蛋白出现在激活的内皮细胞中以便与肿瘤细胞通过唾液酸-Lewisx和唾液酸-Lewisa抗原相互作用。7)发生外渗(Exravasation)和8)在器官软组织内的增殖实现了转移过程。恶性细胞黏附到血管内皮表面涉及黏附受体家族，其类似参与炎性细胞补充到组织位点上的那些受体。选择蛋白涉及内皮细胞(EC)激活后的连续分子步骤的级联。选择蛋白是在结构上和功能上统一的细胞黏附分子。在结构上，选择蛋白的特征是包括与钙依赖型凝集素(C-凝集素)具有同源性的结构域，表皮生长因子(egf)-样结构域和一些补体结合样的结构域(Bevilacgua等，1989；Johnston等，1989；Lasky等，1989；Siegalman，等，1989；和Stoolman，1989)。在功能上，选择蛋白分享介导细胞结合的共同能力，所述结合是通过在它们的凝集素结构域和细胞表面糖类配体之间的相互作用进行的(Brandley，等，1990；Springer和Lasky，1991；Bevilacqua和Nelson，1993和Tedder等，1989)。到目前为止在细胞黏附分子的选择蛋白家族中有三种经鉴定的成员L-选择蛋白(也叫作外周淋巴结归巢受体(pnHR)，LEC-CAM-1，LAM-1，gp90MEL，gp100MEL，gp110MEL，MEL-14抗原，Leu-8抗原，TQ-I抗原，DREG抗原)，E-选择蛋白(LEC-CAM-2，LECAM-2，ELAM-I)和P-选择蛋白(LEC-CAM-3，LECAM-3，GMP-140，PADGEM)。经常在人癌细胞上表达的糖类决定簇，唾液酸Lewisa(SLea)和唾液酸Lewisx(SLex)，充当在血管内皮细胞上表达的e-选择蛋白的配体。这些糖类决定簇参与癌细胞黏附到血管内皮上并且因而促进癌的转移。选择蛋白是参与淋巴细胞补充的可诱导的内皮表达型黏附分子。由这些分子介导的最初黏附通过几种细胞因子的作用促进整联蛋白分子的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制肿瘤转移的方法，所述方法包括在不存在具有抗－肿瘤细胞黏附，抗侵入或抗－转移性质的任何其它化合物的情况下，向需要其的受试者施用有效量的白三烯拮抗剂，或其药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：野崎正子，
申请(专利权)人：炎症研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]