本发明专利技术涉及具有式(I)的化合物：其中：ALK是(C1-C6)亚烷基；X1和X2各自独立地为以下基团之一：-CH=CH-、-CO-、-CONR-、-NRCO-、-COO-、-OCO-、-OCONR-、-NRCOO-、-NRCONR’-、-NR-、-S(O)n(n=0、1或2)或–O-；R和R’独立地为H或(C1-C6)烷基；i为整数1至40，优选为1至20，更优选为1至10；当X2是-CH=CH-时，j是对应1的整数，当X2不是-CH=CH-时，j是对应2的整数；Zb是单键、-O-或-NH-，Rb是H或(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基或(C3-C7)杂环烷基；或Zb是单键且Rb是Hal。本发明专利技术涉及该美登素生物碱类与具有肿瘤细胞亲和性的抗体制备缀合物的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的美登素生物碱类(maytansinoids)以及所述美登素生物碱类与抗体制备缀合物的用途。本专利技术也涉及包含所述美登素生物碱类和所述缀合物的组合物。
技术介绍
关于用单克隆抗体-药物缀合物特异靶向肿瘤细胞的尝试已经发表了很多文章(Sela 等人，in Immunoconjugates 189-216 (C. Vogel, ed. 1987) ;Ghose 等人，在 TargetedDrugs 1-22(E. Goldberg, ed. 1983)中；Diener 等人，在 Antibody mediated deliverysystems 1-23 (J. RodwelI, ed. 1988)中;Pietersz 等人,在 Antibody mediated deliverysystems 25-53 (J. RodwelI, ed. 1988)中；BumoI 等人，在 Antibody mediated deliverysystems 55-79 (J. RodwelI, ed. 1988)中。也参见Monneret C. , et al. , Bulletin duCancer 2000,87 (11),829-38 ；RicartA. D.等人，Nature Clinical Practice Oncology2007,4,245-255 ;Singh R. et Rickson H. K. , Therapeutic Antibodies Methods andProtocols, 2009，525，445-467。不同类族的细胞毒素剂如紫杉烷衍生物(W0 06061258)，细霉素(Ieptomycine)衍生物(W0 07144709)，CC-1065 和类似物(W0 2007102069)或如甲氨蝶呤，道诺霉素，阿霉素，长春新碱，长春碱，美法仑，丝裂霉素C，苯丁酸氮芥已经用于与抗体接合。使用对肿瘤细胞具有亲和性的寻祀抗体(targeting antibody)使得能够将细胞毒素剂直接递送至肿瘤细胞附近或直接投送到肿瘤细胞中，由此增加细胞毒素剂的功效而同时最小化通常与细胞毒素剂有关的副作用。美登素生物碱类是源自美坦生的细胞毒素剂，其中美坦生是从脱落非洲灌木(cast African shrub)Maytenus serrata 分离出的天然产物(US 3896111)。已经制备出很多美登素生物碱类:参见 US 4151042 J. Med. Chem. 1978，21，31-37 ；Nature 1977，270，721-722，Chem. Pharm. Bull. 1984,3441-3451 ；US 4248870 ；US 4137230 ；Chem. Bull. 1984，3441。现有技术US 5，208，020、US 5,416,064、和 R. V. J. Chari，31 Advanced Drug DeliveryReviews 89-104(1998)描述了美登素生物碱类的缀合物如L-DMl (A)或L_DM4(A’ )权利要求1.具有式⑴的化合物2.根据权利要求I的化合物，其中X2是-CH=CH-或-C0NR-，该CO基团键接于-X1-ALK-基团，R是H或(C1-C6)烷基。3.根据权利要求I或2的化合物，其中-X1-ALK-是-S-CH2-。4.根据权利要求I至3的化合物，其中i是3、4、5、6、7、8、9或10。5.根据权利要求I至4的化合物，其具有式(II)6.化合物，其选自以下化合物7.根据前述权利要求任一项的化合物，其中-COZbRb是-C00H、-COO (C1-C6)烷 基、-COOMe , -CooCH2CH=CH2,8.根据前述权利要求任一项的化合物，其形式为碱或盐或所述碱或所述盐的溶剂化物或水合物。9.制备缀合物的方法，包括以下步骤 (i)使抗体的任选地添加缓冲液的水溶液与根据权利要求I至8的化合物的溶液接触； ( )然后任选地将步骤(i)中形成的缀合物与可能存在于溶液中的未起反应的试剂和任何聚集体分离。10.根据权利要求9的方法，其中所述反应的温度通常为20至40°C和/或所述反应时间为I至24小时。11.根据权利要求9至10的方法，其中在步骤⑴或(ii)之后，所述含缀合物的溶液经受超滤和/或渗滤的另外步骤(iii)。12.根据权利要求9至11的方法，其中所述抗体是特异结合EphA2受体的抗体或其表位结合片段，并且包括至少一个重链和至少一个轻链，其中所述重链包括具有由SEQ IDNOS :1、2、和3表示的氨基酸序列的三个序贯互补决定区，并且其中所述轻链包括具有由SEQ ID NOS :4、5、和6表示的氨基酸序列的三个序贯互补决定区。13.根据权利要求12的方法，其中所述抗体或所述表位-结合片段是人源化或表面修整的抗体或其表位-结合片段。14.根据权利要求12的方法，其中所述重链包括由SEQID NO 12组成的氨基酸序列，和其中所述轻链包括由SEQ ID NO 14组成的氨基酸序列。15.根据权利要求12的方法，其中所述重链的组成是氨基酸序列SEQID N0:18，和其中所述轻链的组成是氨基酸序列SEQ ID NO 16016.可使用根据权利要求9至15的方法获得的缀合物。17.根据权利要求16的缀合物，其使用UV分光光度计测得的平均DAR高于4，更特别为4至10，甚至更特别为4至7，该DAR通过以下方程DAR=cd/ca确定，其中 cD- / CA_ / ε Α280 ε D252=26, 159M_lcm_1 ε D280=5, 180M_1cm_1 ε A280=224, 000M_1cm_1 ε A252=82, 880M_1cm_1 A252和A28tl是在UV分光光度计上分别在252和280nm测得的缀合物的吸光率。18.根据权利要求17的缀合物，其中DAR为5至8，更特别为5.5至8，甚至更特别为5. 9 至 7. 5。19.包含根据权利要求16至18的缀合物的水溶液。20.根据权利要求I至8的产物，其用作抗癌剂。21.根据权利要求16或18的缀合物，其用作抗癌剂。22.根据权利要求I至8的化合物用于制备缀合物的用途，其中具有下式的美登素生物碱类片段共价连接于抗体全文摘要本专利技术涉及具有式(I)的化合物其中ALK是(C1-C6)亚烷基；X1和X2各自独立地为以下基团之一-CH=CH-、-CO-、-CONR-、-NRCO-、-COO-、-OCO-、-OCONR-、-NRCOO-、-NRCONR’-、-NR-、-S(O)n(n=0、1或2)或–O-；R和R’独立地为H或(C1-C6)烷基；i为整数1至40，优选为1至20，更优选为1至10；当X2是-CH=CH-时，j是对应1的整数，当X2不是-CH=CH-时，j是对应2的整数；Zb是单键、-O-或-NH-，Rb是H或(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基或(C3-C7)杂环烷基；或Zb是单键且Rb是Hal。本专利技术涉及该美登素生物碱类与具有肿瘤细胞亲和性的抗体制备缀合物的用途。文档编号A61K31/537GK10274本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H博查德，A康默肯，C弗罗蒙德，V米科尔，F帕克，I沙逊，D塔瓦雷斯，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：
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