芳香丙烯类天然产物的衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种芳香丙烯类天然产物的衍生物及其制备方法和用途，具体涉及结构如通式(I)所示的芳香丙烯类化合物及其药学上可接受的盐，及其该类化合物的制备方法和该类化合物在治疗抑郁症方面的应用。本发明专利技术还涉及该类化合物在药学上可接受的盐和以该类化合物为活性成分的药物组合物。其中，本发明专利技术所涉及的通式(I)中的X、Y、m和n如说明书和权利要求中所定义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术要求以在2011年4月I日提交的申请号为201110080716. 3的专利技术专利申请作为优先权，在此将其公开的全部内容通过引用方式并入本申请。本专利技术涉及医药
，具体而言，涉及一种具有抗抑郁活性的新型芳香丙烯类天然产物衍生物，及其该类化合物的制备方法和该类化合物在治疗抑郁症方面的用途。
技术介绍
抑郁症(D印ression)，又称忧郁症，是一类以情感障碍为突出表现的心理疾病。抑郁症不仅以情绪低下为主症，而且由于大脑中生物胺相对或绝对不足，导致心理功能的全面性抑制，在思维、行为、心理动力、人格和自我意识上表现出精神活动全面性功能低下的状态。通常表现为长时间情绪低落或悲伤，对日常生活丧失兴趣，精神萎靡不振，食欲减退，严重者甚至出现自杀等极端行为。据统计，其一年现患率达到5%，复发率高达 85 (Kennedy, S. H. A review of antidepressant treatments today. EurNeuropsycho-pharmacol, 2006. 16 :S619_S624.)。据世界卫生组织估计，抑郁症目前已经成为世界第四大病患，而到2020年，抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。现代医学认为抑郁症的发病与遗传因素、神经介质、心理和环境等多种因素有关，多数专家认为，抑郁症并不单单是一种疾病，而是一种综合症。抑郁症确切的病因及病理机制尚不清楚，现有的研究已形成了抑郁症的一些生物学假说。但目前多数人认为，抑郁症与脑内神经递质(5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)等)及其受体的异常或紊乱有关。至今为止已发展出了如MAOIs、SSRI, NARI, SNRI等一系列的抗抑郁药物。但是，现有的抗抑郁药起效时间都有一个滞后期，而且只有50% 65%的患者在首次抗抑郁治疗中获得显著的疗效，因此，仍需发展新的抗抑郁药物。近二十年来，直接和间接来源于天然产物的化合物成为药物发现的重要来源。一般来说，与传统药物相比，来源于天然产物的化合物具有活性较高、结构类型新颖及安全性好等特点。具体到抗抑郁药物的研发，由于抑郁症的药物治疗一般需要长期给药，而传统的抗抑郁药物大多具有心率失常或性功能障碍等无法避免的副作用，它们一般难以适应抑郁症“长期服药”的需求。这一态势加上近年来追求“回归自然”的理念，人们开始从植物药和其它来源天然产物中寻找治疗抑郁症的有效药物。大叶筠(Piper laetispicum C. DC.)为胡椒科胡椒属植物，其主产地为我国海南省，估计该省储量占全国(或世界)总储量的90%以上，当地民间长期将之用于活血、消肿、止痛。2002年，潘胜利等人首先报道了大叶菌(Laetispicum)中的数个提取物，其中最有效的化合物，N-异丁基-11-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E，9E- i^一碳三烯酰胺(N-isobutyl-11-(3,4-methylendioxyphenyl) _2E, 4E, 9E_undecatrienamide),被命名为大叶筠素(Laetispicinej)，具有良好的抗抑郁、镇静和镇痛作用，其抗抑郁强度约为氟西汀的5倍(潘胜利等，CN 1389462)。2006年，初步研究表明，大叶筠素对大脑5-HT、NA和DA的重摄取同时具有抑制作用37，并且还能激动GABA受体B (潘胜利等，WO 2006000912)，为一类具有新型作用机制的多靶点抗抑郁新药。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构如通式(I)所示的芳香丙烯类化合物及其药学上可接受的盐，其中：其中：m为1？10的整数；n为1？3的整数；X为OR1或NR2R3；R1为氢、支化或非支化的C1？10烃基、C3？7环烃基、C5？10二环烃基、或C6？10三环烃基，并且这些基团非必须地被羟基、C1？8烃基、C1？8烃氧基、C6？10芳基、或卤原子取代；R2与R3相同或不同，并且为氢、支化或非支化的C1？10烃基、C3？7环烃基、C5？10二环烃基、C6？10三环烃基或C1？6烷基氨基取代的C1？6烷基；或者R2、R3和与它们相连的N原子构成含有1～2个选自N、O和S中的杂原子的4～6元杂芳基或杂环基，所述4～6元杂芳基或杂环基非必须地被1～2个选自C1？3烷基、C1？3烷氧基和C6？10芳基的基团所取代；Y为C6？10芳基，所述C6？10芳基非必须地被1？3个选自下列的基团所取代：支化或非支化的C1？6烷基、C3？7环烷基、C1？6烷氧基、C1？6烷氨基、C1？3烷氧基甲基、C1？6烷基酰胺基、C1？6烷氧基酰胺基、C1？3烷基磺酰基、苯基、苯氧基、羟基、羟甲基、甲硫基、羟乙基、卤素、三卤甲基、二卤甲氧基、三卤甲氧基、三卤甲硫基、三卤甲磺酰基、氨基磺酰基、氨基、硝基和氰基；或者，为与含有1～2个选自N、O和S中的杂原子的5～7元杂芳环或杂环并合的C6？10芳基，所述杂芳环或杂环非必须地被1～3个选自下列的基团取代：支化或非支化的C1？6烷基、C3？7环烷基、C1？6烷氧基和C1？3烷氧基羰基；并且当X为NHCH2CH(CH3)2，n为2，m为1、3、5、7或9时，Y不为3，4？亚甲二氧苯基。FDA0000103347300000011.tif...

【技术特征摘要】
2011.04.01 CN 201110080716.31.一种结构如通式(I)所示的芳香丙烯类化合物及其药学上可接受的盐，其中2.根据权利要求I所述的结构如通式(I)所示的芳香丙烯类化合物及其药学上可接受的盐，其中 m为1-6的整数； n为1-3的整数；X 为 OR1、或 NR2R3 ； Ri为C1,烧基、C3_8链稀基、C5_8环稀基、或金刚烧基； R2与R3相同或不同，并且为氢、支化或非支化的C3_7烷基、C5_6环烷基、C3_8链烯基、C5_8环烯基、金刚烷基、或Cu烷基氨基Cu取代的烷基；或者R2、R3和与它们相连的N原子构成3.根据权利要求I所述的结构如通式(I)所示的芳香丙烯类化合物及其药学上可接受的盐，其中 m为1-3的整数； n为1-2的整数；X 为 OR1、或 NR2R3 ； R1为CV5烷基； R2与R3相同或不同，并且为氢、支化或非支化的C3_7烷基、C5_6环烷基、或Cu烷基氨基CV6取代的烷基；或者R2、R3和与它们相连的N原子构成L I4所述〒I非必须地被I 2个选自CV3烷基、C1^3烷氧基和苯基的基团所取代；Y为苯基或萘基，所述苯基或萘基非必须地被1-3个选自下列的基团所取代支化或非支化的Cu烧基、C3_5环烧基、Cu烧氧基、Cu烧氣基、CV4烧氧基酸胺基和齒素；或者，为与含有I 2个选自N和0中的杂原子的5 6元杂芳环或杂环并合的苯基，所述杂芳环或杂环非必须地被I 2个选自下列的基团取代支化或非支化的CV6烷基和Cu烷氧基羰基。4.根据权利要求I所述的结构如通式(I)所示的芳香丙烯类化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为5.根据权利要求I 4中任一项所述的结构如通式(I)所示的芳香丙烯类化合物及其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为通式(I)所示的化合物与盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸或甲磺酸形成的盐。6.根据权利要求I所述的结构如通式(I)所示的芳香丙烯类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法按如下反应路线进行 当X为OR1时，7.根据权利要求6所述的结构如通式(I)所示的芳香丙烯类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其中， 在中间体2与化合物2’发生Horner-Wadsworth-Emmons反应得到具有通式1_1的化合物的步骤中，所用的有机碱为二异丙基胺基锂LDA、六甲基二硅基胺基锂LHMDS、六甲基二硅基胺基钾KHMDS或丁基锂；反应溶剂为四氢呋喃、乙醚或异丙醚；反应温度为_78°C至(TC ； 在所述步骤IA中，所用的缩合剂为偶氮二甲酸二异丙酯DIAD或偶氮二甲酸乙酯DEAD ；反应溶剂为四氢呋喃或二氯甲烧；反应温度为0°C至80°C ； 在所述步骤IB中，所用的氧化剂为钥酸铵/过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、或Oxone氧化剂；反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、或二氯甲烷；反应温度为室温； 在所述步骤IC中，所用的有机碱为二异丙基胺基锂LDA、六甲基二硅基胺基锂LHMDS、六甲基二硅基胺基钾KHMDS或丁基锂；反应溶剂为乙二醇二甲醚DME、四氢呋喃、或无水乙醚；反应温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈竞康，姚舒译，张莉，张永良，王昕，胡定宇，潘胜利，谢晖，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，复旦大学，
类型：发明
国别省市：