奥沙利铂纳米颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术涉及奥沙利铂纳米颗粒、作为水溶性活性物质的奥沙利铂，涉及包括所述纳米颗粒的药物组合物，以及涉及乳化脂质混合溶液的方法，其中将固体脂质和表面活性剂混合成水性混合溶液，所述水性混合溶液中混合奥沙利铂和特定的共溶剂，并使用超临界流体气体除去固体脂质和共溶剂，从而制备可口服给药的纳米级奥沙利铂颗粒。根据本发明专利技术的奥沙利铂纳米颗粒及其制备方法的优势在于，奥沙利铂纳米颗粒、作为水溶性活性物质的奥沙利铂可使用相对廉价的超临界流体生产设备以经济的方式制备，奥沙利铂纳米颗粒可通过简单工艺以高回收率制备，并易于商业化。此外，将迄今为止已作为注射配方制备的奥沙利铂制成纳米颗粒，以能够开发对胃酸安全并具有改善的生物利用率的奥沙利铂口服配方，从而防止在使用注射制剂中的不便和问题，并显著地有助于改善患者的依从性和减少医疗费用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为水溶性活性物质的奥沙利钼(oxaliplatin)纳米颗粒、包含其的药物组合物以及通过如下方式制备可口服给药的奥沙利钼纳米颗粒的方法乳化脂质混合溶液，其中固体脂质和表面活性剂混合在其中混合奥沙利钼和特定的共溶剂的水性混合溶液中，然后使用超临界流体气体除去固体脂质和共溶剂。
技术介绍
肿瘤学为医学的分支，主要用胃肠外(静脉内)而不是用口服药治疗癌症患者。在过去的十年中，使用胃肠外药物的治疗已增加，而在口服药治疗中进展很小。最近，已知超 过20种毒害细胞的口服抗癌药。大多数研发的口服药是由之前已知的胃肠外药物开发而来。目前批准了某些口服抗癌药，而其他还在一直研究。口服药治疗在便利和容易给药方面是有利的。随着口服药开发的促进，口服药治疗也期望快速开发。对于紫杉烧(taxane)类抗癌药，已尝试与P_糖蛋白抑制剂一起给药以便改善口服给药的生物利用率，许多研究正在进行中，以便允许紫杉烷药物的口服给药。通常用于包括胃癌的消化道癌症的治疗的5-氟尿嘧啶(5-FU)，由于低生物利用率而不适用于口服给药，并已知诱发副作用如腹泻。卡培他滨(Capecitabine)为口服给药的化学治疗剂。其为肿瘤中酶转化为5-氟尿嘧啶的前体药物。卡培他滨显示可与静脉内给药5-氟尿嘧啶相比的毒性，并全球批准用于乳腺癌和结肠癌，是口服抗癌药开发的成功案例(VJ 0' Neil 和 CJ TwelvesjBritish Journal of Cancer (2002)87:933-937)。包括奥沙利钼的钼类抗癌药中，沙钼(satraplatin)是第一也是唯一口服给药的钼类化疗药物。已在临床前阶段合成并试验了数以千计的钼复合衍生物，但它们中仅约30 种进入了临床阶段(Lloyd R Kelland, Expert Opinion on InvestigationalDrugs (2000) 9 (6) : 1373-1382)。最近，由 USFDA 仅批准它们中的 3 种，即顺钼(cisplatin)、卡钼(carboplatin)和奥沙利钼，并以注射的形式使用(Hak Choy等人,Clin. Cancer Res.(2008) 14(6) : 1633-1638)。奥沙利钼为有机配合物，其由钼和1，2- 二氨基环己烷组成，并具有草酸根配位基作为离去基团。其IUPAC名称为(R，R)-1，2-二氨基环己烷(乙二酸基_0，0)钼。最近，市售奥沙利钼用于治疗晚期结肠直肠癌和转移性胃癌，商标名为EloxatinK。通常，与5-氟尿嘧啶或甲酰四氢叶酸一起给药。通过使用Eloxatin (奥沙利钼)、F0LF0X (氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸/奥沙利钼)或F0LFIRI (氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸)的化学疗法来治疗转移性结肠癌，在2004年由USFDA 批准了 Genentech/Roche 的AvaStin'R (贝伐单抗(bevacizumb))。奥沙利钼仅作为注射剂给药，EloxatinR,以冻干的形式，需要在其向患者给药前用注射用水或葡萄糖溶液稀释。冻干工艺复杂、昂贵且需要重构。在重构期间，可发生问题如奥沙利钼的损失、沉淀、不期望的颗粒的形成、污染等。特别地，当考虑到抗肿瘤物质的毒性时，污染问题是最重要的。目前市售注射用液体配方以便改善注射用冻干奥沙利钼的不便和问题，但还未知将奥沙利钼制成可口服给药形式的尝试。尽管沙钼首先开发为口服给药的钼类药物，并于1993年报道，但仍未收到来自USFDA 的用于前列腺癌治疗的批准( 尽管奥沙利钼可仅以注射的形式使用的原因未详细报道，但从临床试验中揭示出，二者均为类似于奥沙利钼的钼(II)配合物的顺钼和卡钼，当口服给药时在胃肠道内显不非常低的生物利用率(Lloyd R Kelland, Expert Opinion on InvestigationalDrugs(2000)9(6):1373-1382)。沙钼为开发用于解决钼(II)化合物的低生物利用率的钼(IV)类口服药。最近，报道了该化合物的临床试验阶段III的结果(Hak Choy等人；C1 in. Cancer Res.(2008) 14(6) : 1633-1638)。尽管已很好地理解开发可口服给药的抗癌药的必要性及其许多超越注射剂的优点，但是包括低生物利用率的许多限制减缓了其开发。对奥沙利钼而言，已进行了尝试以制备稳定的奥沙利钼水溶液以改善前述问题。US专利5，716，988号公开了一种胃肠外给药用奥沙利钼制剂，所述制剂包括奥沙利钼的水溶液，其浓度为l-5mg/mL, pH在4. 5-6范围内。此外，US专利6，476，068和6，306，902号公开了一种包括奥沙利钼的药学上稳定的溶液配方及其制备方法。韩国专利367，752号公开了一种稳定冻干的药物组合物，韩国专利913，063号公开了一种易于使用的包含奥沙利钼的注射液，国际专利W0/2005/020980号公开了一种胃肠外给药用奥沙利钼配方。此外，US专利申请公布2003-0109515和2004-0127557公开了用于制备更稳定组合物的方法，韩国专利申请公布10-2007-0067768公开了一种用于制备具有最小化奥沙利钼毒性的稳定的奥沙利钼组合物的方法。同时，US专利7，217，735号公开了一种包括几乎不溶的紫杉醇的纳米颗粒的口服给药用药物组合物。然而，由于说明书中所描述的溶剂不能溶解水溶性活性物质如奥沙利钼，因此该专利不能应用于制备水溶性活性物质的纳米颗粒。目前，纳米技术用于溶解具有良好生理活性，但几乎不溶于水溶液的药物。此外，该技术允许通过增强药物稳定性来改善生物利用率或通过控制释放速度来维持血药浓度。使用纳米技术的药物稳定性有利于改善生物利用率，并维持如具有可溶性和稳定性问题的紫杉醇、多西他赛、阿霉素等这样药物的长期疗效(KIP0, 2006 Patent Litigation MapProject - Development of Nanopharmaceuticals(2006))。然而，尽管已进行了改进组合物类型及其制剂的研究，但仍仅开发了用于奥沙利钼的胃肠外给药的几乎不溶的活性物质的纳米颗粒化等，而未开发仅包括奥沙利钼的可口服给药配方。
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的专利技术人已研究制备水溶性活性物质如奥沙利钼作为口服给药用配方。结果，他们发现纳米颗粒可通过以下来获得乳化其中固体脂质和表面活性剂混合在水性混合溶液中的脂质混合溶液，所述水性混合溶液中混合奥沙利钼和特定的共溶剂，然后使用超临界流体气体加压，所述纳米颗粒可制成口服给药用配方。本专利技术涉及提供具有高生物利用率的口服给药用奥沙利钼纳米颗粒，所述奥沙利钼纳米颗粒通过在水性混合溶液中乳化脂质混合溶液，然后使用超临界流体气体除去固体脂质来获得。用于解决问题的方案在一个总的方面，本专利技术提供具有平均粒径10至IOOOnm的口服给药用奥沙利钼纳米颗粒以及包含其的口服给药用药物组合物。在另一总的方面，本专利技术提供口服给药用奥沙利钼纳米颗粒的制备方法，包括 (I)将奥沙利钼溶解在水、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物的共溶剂中以获得水性混合溶液；(2)混合固体脂质与表面活性剂以获得脂质混合溶液；(3)向所述水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.09.21 KR 10-2009-00890791.一种ロ服给药用奥沙利钼纳米颗粒，其具有10至IOOOnm的平均粒径。2.根据权利要求I所述的ロ服给药用奥沙利钼纳米颗粒，其具有10至500nm的平均粒径。3.根据权利要求I所述的ロ服给药用奥沙利钼纳米颗粒，其中当所述纳米颗粒分散于共溶剂时具有-30至-70mV的ξ电位。4.ー种药物组合物，其包括权利要求I所述的奥沙利钼纳米颗粒作为活性成分。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物以1:0.1-2.0的重量比包括所述奥沙利钼纳米颗粒和表面活性剤。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆、聚こニ醇硬脂酸酯或月桂酸聚こニ醇甘油酯。7.根据权利要求4所述的药物组合物，其为制成片剂、悬浮剂或胶囊剂的可ロ服给药的药物组合物。8.根据权利要求4所述的药物组合物，其进ー步包括选自赋形剂、粘结剂、崩解剂和润滑剂的ー种或多种佐剂。9.一种ロ服给药用奥沙利钼纳米颗粒的制备方法，其包括 将奥沙利钼溶解在水、ニ甲基亚砜(DMSO)或其混合物的共溶剂中以获得水性混合溶液； 混合固体脂质与表面活性剂以获得脂质混合溶液； 向所述水...

【专利技术属性】
技术研发人员：李承宰，金永薰，李相宪，金甲植，
申请(专利权)人：JW制药公司，生态环境有限公司，
类型：发明
国别省市：