缓释制剂制造技术

本发明专利技术涉及缓释制剂，其包含肿瘤迁移抑素(metastin)衍生物和具有大约5,000至大约40,000重均分子量的乳酸-乙醇酸共聚物或其盐。本发明专利技术的缓释制剂缓慢和稳定地长时间释放化合物(I)或其盐，并且长时间发挥化合物(I)或其盐的药物效果。此外，通过减少给药次数来提高患者便利性的本发明专利技术的缓释制剂是出色的临床药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缓释制剂
技术介绍
I.专利
本专利技术涉及新的缓释制剂等等，其可以有效地治疗癌症等等。2.相关技术作为具有出色的肿瘤迁移抑素(metastin)样活性的稳定的肿瘤迁移抑素衍生物(例如，公开在W007/72997中的化合物)是已知的。此外，作为含有肿瘤迁移抑素或其衍生物的缓释制剂(例如，公开在W002/85399中的制剂)也是已知的。为了降低副作用(为了获得药物效果而不需要使用高剂量)、为了增加患者的便利性和克服疼痛(通过减少给药次数)和为了获得长时间的药物效果，需要开发能够长时间缓慢释放肿瘤迁移抑素衍生物并且具有出色的临床药物性能的缓释制剂。专利技术概述为了解决上述问题，本专利技术人进行了深入的研究。结果，他们发现本申请的含有肿瘤迁移抑素衍生物或其盐以及具有大约5，000至大约40，000的重均分子量的乳酸-乙醇酸共聚物或其盐的缓释制剂，在药物效果、安全性、稳定性、剂量、剂型和使用方法方面具有临床药物所需要的出色性能，然后得到了本专利技术。更具体地，本专利技术涉及下面的缓释制剂(制品)及其制备方法。[I]缓释制剂，其包含下式所代表的化合物Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I) (在本说明书中，有时简称为化合物(I))或其盐，以及具有大约5，000至大约40, 000重均分子量的乳酸-乙醇酸共聚物或其盐；[2]根据上面条目[I]的缓释制剂，其中乳酸-乙醇酸共聚物的重均分子量为大约6，000 至大约 20，000 ；[3]根据上面条目[I]的缓释制剂，其中乳酸-乙醇酸共聚物或其盐中的乙醇酸含量为大于0wt%且大约60wt%或更低；[4]根据上面条目[I]的缓释制剂，其中乳酸-乙醇酸共聚物中的乙醇酸含量为大约5wt%或更高且大约50wt%或更低；[5]根据上面条目[I]的缓释制剂，其中该制剂是癌症的治疗或预防性药剂；[6]根据上面条目[I]的缓释制剂，其中该制剂是肠胃道外药剂；[7]制备上面条目[I]的缓释制剂的方法，该方法包括制备由油相和内部水相形成的W/0乳液，其中内部水相含有下式所代表的化合物或其盐Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I)油相含有乳酸-乙醇酸共聚物或其盐，进一步乳化该W/0乳液，获得W/0/W乳液，并且将W/0/W乳液进行水中干燥法；和[8]根据上面条目[7]的方法，其中W/0乳液在31°C或更高的温度制备。此外，本专利技术还涉及按照下列方面的缓释制剂和治疗方法。[9]缓释制剂，其包含化合物(I)或其盐以及乳酸-乙醇酸共聚物或其盐，其中乳酸-乙醇酸共聚物具有大约5，OOO至大约40，000的重均分子量，其如下使用以大约0. 01至大约4mg/kg体重的剂量给予患者化合物(I)或其盐，每隔3周或3周以上(优选一个月)给予一次；[10]通过使用W/0/W乳液的方法所制备的根据上面条目[9]的缓释制剂；[11]缓释制剂，其包含化合物(I)或其盐以及乳酸-乙醇酸共聚物或其盐，其中乳酸-乙醇酸共聚物具有大约5，000至大约40，000的重均分子量，其如下使用以大约0. 09至大约I. 8mg/kg体重的剂量给予患者化合物(I)或其盐， 每隔12周或12周以上(优选3个月)给予一次；[12]根据上面条目[I]至[6]和[9]至[11]的缓释制剂，其用于治疗或预防癌症(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、脑肿瘤)、胰腺疾病(例如，急性或慢性胰腺炎、胰腺癌)、绒毛膜瘤、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿发育不良、糖代谢异常、脂沉积和异常分娩；[13]根据上面条目[12]的缓释制剂，其中该制剂是微囊制剂；和[14]治疗或预防癌症(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、脑肿瘤)、胰腺疾病(例如，急性或慢性胰腺炎)、绒毛膜瘤、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿发育不良、糖代谢异常、脂沉积和异常分娩的方法，该方法给予哺乳动物有效量的根据上面条目[12]或[13]的缓释制剂。本专利技术的缓释制剂缓慢和稳定地长时间释放化合物(I)或其盐，并且长时间发挥化合物(I)或其盐的药物效果。此外，通过减少给药次数来提高患者便利性的本专利技术的缓释制剂是出色的临床药物制剂。专利技术详述 下面更具体地描述本专利技术。在本专利技术中所使用的并且由下列式⑴代表的肿瘤迁移抑素衍生物(在本说明书中有时简称为化合物(I))Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I) (SEQ IDNO:I)或其盐，可以利用已知的肽合成方法来制备，更具体地，可以利用W007/72997中所公开的方法制备。在本专利技术中所使用的化合物⑴可以以盐的形式存在。对于与化合物⑴所形成的盐，尤其优选药理学可接受的盐。这种盐的例子包括与无机酸(例如,盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)形成的盐；与有机酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸)形成的盐；与无机碱形成的盐(例如，碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；铝盐、铵盐)和与有机碱(例如，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N-二苄基乙二胺)形成的盐。可以在本专利技术中使用的、与化合物(I)形成的盐的优选例子包括与乙酸形成的盐。本专利技术的缓释制剂含有具有大约5，000至大约40，000的重均分子量的乳酸-乙醇酸共聚物(在本说明书中，有时简称为乳酸-乙醇酸共聚物)或其盐。在本专利技术中，乳酸-乙醇酸共聚物或其盐是指由乳酸和乙醇酸形成的聚合物或其盐。在本专利技术所使用的乳酸-乙醇酸共聚物中，乙醇酸的含量为超过Owt%且大约60wt%或更低，优选为大约lwt%或更高且大约55wt%或更低，更优选为大约5wt%或更高且大约50wt%或更低，进一步优选为大约15wt%或更高且为大约35wt%或更低，尤其优选为大约25wt%0在本专利技术中所使用的乳酸-乙醇酸共聚物的重均分子量为大约5,000至大约40，000，优选为大约5，000至大约30，000，进一步优选为大约6，000至大约20，000。乳酸-乙醇酸共聚物的多分散性(重均分子量/数均分子量)优选为大约I. 2至大约4. 0，进一步优选为大约I. 5至大约3. 5。本说明书所使用的重均分子量和多分散性指的是通过凝胶渗透色谱(GPC)测量所获得的值。每个聚合物的重均分子量和含量是聚苯乙烯当量重均分子量，其通过GPC测量获得，例如，使用单分散聚苯乙烯作为标准物质，并且分别由此计算每个聚合物的含、量。每个聚合物的重均分子量和含量可以例如利用高速GPC装置(HLC-8120 GPC, TohsoCorporation制造)测定。对于柱，可以使用Super H4000X 2和Super H2000 (均由TohsoCorporation制造)。对于移动相，可以使用四氢呋喃，流速可以设置为0. 6mL/分钟。对于检测方法，可以使用鉴别折光指数(differential refractiv本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.12.22 JP 2009-290364;2010.06.25 JP 2010-144791.缓释制剂，其包含下式所代表的化合物Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I) 或其盐，以及具有大约5，OOO至大约40，000重均分子量的乳酸-乙醇酸共聚物或其盐。2.根据权利要求I的缓释制剂，其中乳酸-乙醇酸共聚物的重均分子量为大约6，000至大约20,000。3.根据权利要求I的缓释制剂，其中乳酸-乙醇酸共聚物或其盐中的乙醇酸含量为大于0wt%且大约60wt%或更低。4.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：布藤智康，平光，水上清太郎，村田直之，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：