本发明专利技术涉及通式(I)的取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物化合物、制备所述化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物作为唯一药剂或与其他活性成分组合在制备用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性病症和/或血管生成病症的药物组合物中的用途，其中，R1、R2、R3、R3a、R4、R5、R6、Ra、Rc和X如权利要求中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及如本文所述和定义的取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物(在下文中称作通式(I)化合物)、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物作为唯一药剂或与其他活性成分组合用于制备治疗或预防疾病、特别是过度增殖性病症和/或血管生成病症的药物组合物的用途。
技术介绍
癌症是由组织的异常生长引起的疾病。某些癌症具有侵袭局部组织并且转移到远处器官的能力。该疾病可在多种不同的器官、组织和细胞类型中发展。因此，术语“癌症”指超过一千种不同疾病的集合。2002年，全世界超过440万人被诊断患有乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌并且超过250万人死于这些致命性的疾病(Globocan 2002R印ort)。2005年预计仅美国就有超过125万新癌症病例和超过500，000例由癌症引起的死亡。预期大多数这些新癌症病例为结肠癌(约100，000)、肺癌(约170，000)、乳腺癌(约210，000)和前列腺癌(约 230，000)。预计癌症的发病率和患病率在今后十年增加约15%，平均增长率为1.4% 。越来越多的证据表明可将癌症视作“信号转导疾病”，其中影响癌基因和肿瘤抑制基因表达和/或功能的细胞基因组中的改变会最终影响正常调节细胞生长、分化和程序性细胞死亡(凋亡)的信号的传递。对人类癌症中失调的信号转导通路的阐明使得设计出越来越多的基于机理的治疗剂。作为人类恶性肿瘤治疗策略的信号转导抑制近年来取得了令人瞩目的成功，例如开发了用于治疗慢性髓细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST) 的Gleevec，由此揭开了 “分子靶向”治疗的新篇章。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)模块是连接与增殖、分化和存活相关的各种胞外刺激的信号转导级联中的关键整合点。最近20年的科学研究已得到对这一通路的非常详细的分子剖析，所述通路现在已增加至包括具有不同的分子特征和功能特征的五个不同的 MAPK亚家族 。虽然某些亚家族例如p38家族已成为炎性疾病和退行性疾病的治疗靶， 但是从Ras到ERK-1/2的MAPK级联(由肽生长因子起始的主要的促有丝分裂通路)开始成为不同类型的人类癌症分子治疗的主要作用靶。由于遗传变化和表观遗传变化， 许多人类肿瘤中的MAI3K通路被异常活化，引起增殖增加和对凋亡刺激的抗性。特别地，Ras 的突变的致癌基因形式存在于50%的结肠癌和>90%的胰腺癌中。最近发现BRAF突变存在于>60%的恶性黑色素瘤中。这些突变导致MAHi通路被组成型活化。另外， 某些受体酪氨酸激酶的过表达或突变性活化也可导致Raf-MEK-ERK通路的活化增加。Raf/MEK/ERK级联的模块性质在MEK调节的交叉点处多效性降低。还未鉴定出除ERK-1/2以外的MEK底物。磷酸化ERK是MEK活性的产物，因此在癌细胞和肿瘤组织中对其进行的检测提供MEK抑制的直接量度。MEK对ERK-1/2的选择性加上对双磷酸化和活化形式的ERK具有特异性抗体的可获得性使MEK成为抗癌药物开发中具有吸引力的靶点。另外，最近已证明MEK活化调节基质矿化(Blood2007，40，68)，由此对MEK活性的调节还可应用于治疗由组织矿化失调引起的或伴有组织矿化失调的疾病，更特别是用于治疗由骨矿化失调引起的或伴有骨矿化失调的疾病。第一代MEK抑制剂PD98059和U0126表现出不与ATP竞争并且因此可能在MEK上具有不同的结合位点；这些化合物已被广泛用于体外和体内模型系统以特征化ERK1/2的生物活性。第二代MEK1/2抑制剂PD184352 (现称作CI-1040)具有低纳摩尔范围内的IC5tl、提高的生物利用度并且还表现出通过变构的、非ATP-竞争性机制发挥作用 。已证明在小鼠模型中CI-1040 口服治疗体内抑制结肠癌症生长并且在I/II 期人体临床试验中对该化合物进行了评价，但由于功效不足以失败告终。最近已有其他MEK变构抑制剂进入临床，但是发现其具有例如暴露量低、功效有限和/或毒性问题的缺点。已公开了小分子MEK抑制剂，包括于第2003/023观69、2004/0116710、2003/0216420号美国专利公布和第10/654，580和10/929，295号美国专利申请，各通过援引加入本文。最近几年出现了许多另外的专利申请，包括美国专利5，525，6625 ；WO 98/43960 ；W099/01421 ； WO 99/01426 ；WO 00/41505 ；WO 00/41994 ；WO 00/42002 ；W000/42003 ；WO 00/42022 ；WO 00/42029 ；WO 00/68201 ；WO 01/68619 ；W002/06213 ；WO 03/077914 ；WO 03/077855 ；WO 04/083167 ；WO 05/0281126 ；WO 05/051301 ；WO 05/121142 ；WO 06/114466 ；WO 98/37881 ； WO 00/35435 ；WO 00/35436 ；WO 00/40235 ；WO 00/40237 ；WO 01/05390 ；WO 01/05391 ；WO 01/05392 ；WO 01/05393 ；WO 03/062189 ；WO 03/062191 ；WO 04/056789 ；WO 05/000818 ；WO 05/007616 ；WO 05/009975 ；WO 05/051300 ；W005/051302 ；WO 05/028426 ；WO 06/056427 ； WO 03/0356 ；以及 W006/(^9862。尽管本领域已取得了一些进展，但是仍需要癌症治疗和抗癌化合物。更特别地，仍需要具有平衡的效力-性质特征的结构新颖的MEK抑制剂。特别需要鉴定出新颖MEK抑制剂，此抑制剂并入了前文未例举的与强效MEK抑制匹配的结构基序。如果这些结构基序能够进一步提高MEK效力和/或调节化合物的性质(包括物理化学、药物效应动力学和药物代谢动力学性质)，这将会特别有利。WO 2008/138639 (Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft)涉及取代的苯基氨基苯化合物、包含此类化合物的药物组合物和此类化合物或组合物治疗过度增殖性病症和/或血管生成病症的用途。已发现所述化合物是强效且具有选择性的MEK抑制剂。所述化合物衍生自1-取代-2-苯基氨基苯基骨架，并且所述苯基骨架的6-位具有被进一步明确取代的侧链。这一发现令人惊讶，因为对已公布的苯基骨架衍生的MEK抑制剂和之前的结构-活性关系分析(参见例如Haile Tecle/Pfizer Global Research :“MEK inhibitors”，presented at Drew University, 15th June 2006)的调研表明，在基于苯基骨架的MEK抑制剂中较大的6-取代基不利于实现高MEK抑制效力。所述化合物是强效的 EMK抑制剂并且抑制MEK-ERK通路的活化。但是，上述
技术介绍
均未记载如本文描述和定义并在下文中称作“本专利技术化合物” 的本专利技术经选择的通式(I)化合物(其在中心苯环的3-位携带经选本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·希契科克，I·哈通，F·普勒，G·西迈斯特，R·诺伊豪斯，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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