一种含有替米沙坦和氨氯地平的包衣片制备方法技术

本发明专利技术涉及一种替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的组合物，它含有有效剂量的替米沙坦和苯磺酸氨氯地平，并选择性地含有或不含有一种或多种药学上可接受的辅料，其特点在于替米沙坦与药学上可接受的辅料作为素片，苯磺酸氨氯地平分散在包衣材料中，在素片与包衣材料之间，存在一种含有乳糖，或者氯化钠，或者聚乙二醇1500，或者山梨醇的包衣材料。本发明专利技术可有效的阻止替米沙坦素片中含有的碱性物质对苯磺酸氨氯地平造成的降解，并能出乎意料的到达药物快速溶出的目的。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂技术。更具体地，本专利技术涉及一种含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的包衣片制备方法。
技术介绍
替米沙坦(1^1111化￡1汁￡111)，化学名称是4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，结构式如下替米沙坦是一种特异性血管紧张素II受体(ATI型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素II受体与ATl受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在ATl受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与ATl受体结合，该结合作用持久。替米沙坦对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体)无亲和力。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶II，该酶亦可降解缓激肽作用增强导致的不良反应。在人体给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素II引起的血压升高。抑制效应持续M小时，在48小时仍可测到。首剂替米沙坦后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。 替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压。苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂。化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4- (2-氯苯基)-1，4- 二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。结构式如下Cici rO Ofj^SH3C 人日NH2 心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。氨氯地平选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。 属于外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。治疗剂量下，体外实验可观察到负性肌力作用。截止目前大量的临床应用都证实了本品的抗高血压作用。轻中度高血压患者每日服药一次，可以M小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。上述两种药物在目前高血压用药中，都属于一线药物，临床应用较广泛。两者的联合使用，也是临床上的一种新用途。在专利CN 200510052246中，申请人指出替米沙坦和氨氯地平可以联合使用，治疗原发性高血压。但是作为一种联合使用的治疗药物，合理、方便的使用剂型，是达到最佳治疗效果的关键步骤之一。对于替米沙坦及氨氯地平的组合，这两种药物共同存在于一个给药的剂型载体中，无法得到稳定的制剂。因为替米沙坦为了在体内得到良好的溶出，需要和碱性辅料共同组成组合物，达到提高溶解度的目的。这些碱性物质影响氨氯地平的稳定性，造成有关杂质的增加。在专利2005800339 中，申请人指出需要采用复杂的技术将碱性的替米沙坦制剂与氨氯地平分开，可采用的技术有胶囊、膜衣和双层片技术。申请人在该专利中指出膜衣技术由于替米沙坦吸潮，导致氨氯地平在包衣层中不稳定。因此采用双层片技术来制备替米沙坦和氨氯地平的复方片剂。本专利技术针对膜衣技术，在包衣材料与替米沙坦素片之间制备了隔离层，特别指出的是，在隔离层中加入了乳糖，或者氯化钠，或者山梨醇，或者聚乙二醇1500(平均分子量 1500)，或者其他小分子的可溶解性的药学上可接受的物质，可以提高包衣层中氨氯地平的稳定性，同时保证替米沙坦的释放不受影响。本专利技术提供了一种含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的包衣片新颖的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的包衣片的制备方法， 它含有有效量的替米沙坦和辅料，尤其是作为崩解剂的辅料组成的素片(或称为片心)，和含有苯磺酸氨氯地平的薄膜衣包衣材料，以及两者之间的含有乳糖，或者氯化钠，或者山梨醇，或者聚乙二醇1500的隔离包衣层，片剂表面还有遮光防潮作用的包衣层。本专利技术在保障氨氯地平的稳定性的同时，能保证氨氯地平与替米沙坦的快速溶出，保障药物的作用效^ ο本专利技术的目的之一是提供一种替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的包衣片的制备方法。 本专利技术在保障氨氯地平的稳定性的同时，能保证氨氯地平与替米沙坦的快速溶出，保障药物的作用效果。替米沙坦在水及缓冲介质中溶解度很小，一般需要和碱性物质成盐，提高溶解度， 从而达到药物溶出的目的。文献报道目前市售的替米沙坦制剂，均含有氢氧化钠、葡甲胺等碱性物质。这些物质可以促使苯磺酸氨氯地平降解，从而造成药物中杂质增加。采用膜包衣的方式，可以有效的减少氨氯地平与碱性物质的接触，减少药物降解的可能。在实施例1中，替米沙坦与氢氧化钠、葡甲胺、山梨醇、硬脂酸镁等物料组成素片 (片芯)，苯磺酸氨氯地平则分散在常用的薄膜衣材料溶液中，包衣材料中可包含羟丙基甲基纤维素(粘度范围5厘泊到50厘泊，首选粘度范围5厘泊到15厘泊，最优选粘度5厘泊)、滑石粉、二氧化钛、聚乙二醇(分子量1500到6000)，或者采用商品化的包衣材料，如欧巴代 包衣材料等，包衣溶剂选择乙醇的水溶液，浓度范围以乙醇体积百分浓度表示为 20 %至75 %，优选30 %至60 %浓度，最优选择50 %乙醇浓度。按照实施例1制备的替米沙坦氨氯地平片，氨氯地平的稳定性有较大的提高，但是在长期贮藏过程中，氨氯地平的降解杂质明显有增加的趋势。并且，该片剂中替米沙坦的溶出度测定实验表明，在30分钟内，替米沙坦的溶出度不足标示量的70%。药物的溶出度对于生物利用度的判定具有重要意义，体外溶出度的测定实验在一定层面上反映出两种制剂的体内生物等效的可能性。因此在体外溶出度测定实验中，应尽量使复方替米沙坦氨氯地平片的溶出行为与市售的替米沙坦片、氨氯地平片溶出度限度一致。在实施例2中，在替米沙坦片芯和含有氨氯地平的包衣材料之间，增加了一层隔离层，隔离层为常用的薄膜衣材料，可包含羟丙基甲基纤维素(粘度范围5厘泊到50厘泊， 首选粘度范围5厘泊到15厘泊，最优选粘度5厘泊)、滑石粉、二氧化钛、聚乙二醇(分子量1500到6000)，包衣溶剂选择乙醇的水溶液，浓度范围以乙醇体积百分浓度表示为20% 至75 %，优选30 %至60 %浓度，最优选择50 %乙醇浓度。按照实施例2制备的替米沙坦氨氯地平片，氨氯地平的稳定性有很大的提高，经加速试验证实，氨氯地平的降解杂质量降低。该片剂中替米沙坦的溶出度测定实验表明，在 30分钟内，替米沙坦的溶出度不足标示量的70%。提示本实施例中替米沙坦的溶出行为与市售替米沙坦制剂之间存在差异。在实施例3中，对隔离层包衣材料做了进一步研究。当选择羟丙基甲基纤维素(粘度范围5厘泊)和聚乙二醇(分子量1500)为包衣材料，包衣溶剂选择乙醇的水溶液，浓度范围以乙醇体积百分浓度表示为20%至75%，优选30%至60%浓度，最优选择50%乙醇浓度。同时，对替米沙坦片芯的组成进行了调整，降低了山梨醇的使用量，增加了崩解剂，同时，为了保证压片的顺利进行，在片芯组成中加入滑石粉。在此条件下制备的样品，经加速试验显示，氨氯地平的降解杂质量符合质量控制要求。该片剂中替米沙坦的溶出度测定实验表明，在30分钟内，替米沙坦的溶出度大于标示量的80%。上述试验得到令人惊奇的效果，提示适当分子量的聚乙二醇和特定粘度的羟丙基甲基纤维素可以组成隔离包衣膜，保证氨氯地平的稳定，同时配合替米沙坦片芯的处本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：卢骏，冯岩，
申请(专利权)人：北京汇诚瑞祥医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：