本发明专利技术涉及某些新的化合物。具体地说，本发明专利技术涉及式(I)化合物，及其盐。本发明专利技术化合物为激酶活性的抑制剂，特别是PI3-激酶活性的抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及某些为激酶活性抑制剂的新的化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药用组合物和所述化合物或组合物在治疗多种不同的紊乱中的应用。更具体地说，本专利技术化合物为磷酸肌醇3′OH激酶家族(以下称PI3-激酶)，例如PI3Kδ、PI3Kα、PI3Kβ和/或PI3Kγ的活性或功能的抑制剂。为PI3-激酶的活性或功能的抑制剂的化合物可用于紊乱的治疗，所述紊乱，诸如包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)的呼吸道疾病；包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸道疾病恶化，诸如哮喘和COPD的病毒感染；包括曲霉病和利什曼病的非病毒呼吸道感染；包括过敏性鼻炎和特应性皮肤炎的变态反应性疾病；包括类风湿性关节炎和多发性硬化的自身免疫性疾病；包括炎性肠病的炎性疾病；包括血栓症和动脉粥样硬化的心血管疾病；恶性血液病(hematologic malignancies)；神经退行性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；肾病；血小板聚集；癌症；精子活力(sperm motility)；移植排斥；移植物排斥；肺损伤；和包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(外伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛的疼痛。专利技术背景细胞膜表现大量储备的可参与多种信号转导通路的第二信使。关于效应器酶在磷脂信号传导通路中的功能和调节的关系，I类PI3-激酶(如PI3Kδ)从膜磷脂池(membrane phospholipid pools)产生第二信使。I类PI3Ks将膜磷脂PI(4，5)P2转变为PI(3，4，5)P3，其作为第二信使起作用。PI和PI(4)P也是PI3K的底物并可被磷酸化并分别转变为PI3P和PI(3，4)P2。另外，这些磷酸肌醇可通过5′-特异性和3′-特异性磷酸酶转变为其它的磷酸肌醇。从而，PI3K酶促活性直接或间接导致在细胞内信号转导通路中作为第二信使起作用的两种3′-磷酸肌醇亚型的产生(Vanhaesebroeck等，Trends Biochem.Sci.22(7)p.267-72(1997)；Leslie等，Chem.Rev.101(8)p.2365-80(2001)；Katso等，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17p.615-75(2001)；和Toker，Cell.Mol.Life Sci.59(5)p.761-79(2002))。迄今为止，已经鉴定了八种哺乳动物PI3Ks，基于序列同源性、结构、结合伴侣蛋白(binding partners)、激活模式和底物偏好分成三大类(I、II和III)。在体外，I类PI3Ks可使磷脂酰环己六醇(PI)、磷脂酰环己六醇-4-磷酸盐(PI4P)和磷脂酰环己六醇-4，5-二磷酸盐(PI(4，5)P2)磷酸化，以分别产生磷脂酰环己六醇-3-磷酸盐(PI3P)、磷脂酰环己六醇-3，4-二磷酸盐(PI(3，4)P2和磷脂酰环己六醇-3，4，5-三磷酸盐(PI(3，4，5)P3。II类PI3Ks可使PI和PI4P磷酸化。III类PI3Ks仅可使PI磷酸化(Vanhaesebroeck等(1997)，同上；Vanhaesebroeck等，Exp.Cell Res.253(1)p.239-54(1999)；和Leslie等(2001)，同上)。I类PI3K是由p1 10催化性亚单位和调节性亚单位组成的异质二聚体，且该家族还基于调节性伴侣蛋白和调节机制被分成Ia类和Ib类酶。Ia类酶由三个独特的催化性亚单位(p1 10α、p1 10β和p1 10δ)组成，所述亚单位使五个独特的调节性亚单位(p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ)、可与所有的调节性亚单位相互作用的所有催化性亚单位二聚化，形成多种异质二聚体。一般地，应答于受体酪氨酸激酶的生长因子-刺激，经由调节性亚单位SH2域与激活的受体或衔接蛋白(adaptor protein)，诸如IRS-1的特异性磷酸-酪氨酸残基)的相互作用激活Ia类PI3K。小的GTP酶(ras作为实例)也涉及与受体酪氨酸激酶激活关联的PI3K的激活。p1 10α和p1 10β两者均在所有细胞类型组成性表达(constitutively expressed)，而p1 10δ表达更受限于白细胞群和某些上皮细胞。与此对照，单个的Ib类酶由p101调节性亚单位相互作用的p110γ催化性亚单位构成。此外，Ib类酶应答于G-蛋白偶联受体(GPCR)系统而被激活，且其表达似乎受限于白细胞。图式A：PI(4，5)P2至PI(3，4，5)P3的转化如在以上图式A中图解说明的，磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)使肌醇环的第三位碳的羟基磷酸化。磷酸肌醇的磷酸化生成Ptdlns(3，4，5)P3、Ptdlns(3，4)P2和Ptdlns(3)P，产生用于多种信号转导通路的第二信使，所述信号转导通路包括那些对于细胞增殖、细胞分化、细胞生长、细胞大小、细胞生存、细胞凋亡、粘附、细胞运动、细胞迁移、趋化性、侵入、细胞骨架重组、细胞形状改变、囊泡转运和代谢通路重要的信号转导通路(Katso等(2001)，同上；和Mol.Med.Today 6(9)p.347-57(2000)，由Stein等)。负责产生这些磷酸化信号传导产物的PI3-激酶的活性，最初被确定为与病毒癌基因蛋白并使磷脂酰环己六醇(PI)磷酸化的生长因子受体酪氨酸激酶及其在肌醇环的3′-羟基的磷酸化衍生物相关(Panayotou等，Trends Cell Biol.2p.358-60(1992))。然而，更近期的生物化学研究已经揭示，I类PI3-激酶(如IA类同工型PI3Kδ)为双重-特异性激酶酶，意指它们既表现为脂质激酶活性(磷酸肌醇的磷酸化)，又表现为蛋白激酶活性，其已经显示能够使作为底物的其它蛋白磷酸化，包括作为分子内调节机制的的自动-磷酸化(EMBO J.18(5)p.1292-302(1999)，由Vanhaesebroeck等)。其中PI3Ks起重要作用的的细胞过程，包括抑制细胞凋亡、肌动蛋白骨架的重组、心肌细胞生长、由胰岛素所致的糖原合酶刺激、TNFα-介导的嗜中性粒细胞引发和过氧化物产生和白细胞迁移以及对内皮细胞的粘附。相信PI3-激酶激活涉及包括细胞生长、分化和细胞凋亡的广泛的细胞应答中(Parker，Current Biology 5(6)p.577-79(1995)；和Yao等，Science 267(5206)p.2003本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.30 US 61/1740331.一种式(I)化合物或其盐：
其中
R1是9-或10-元双环杂芳基，其中9-或10-元双环杂芳基含一至
三个独立选自氧和氮的杂原子，并任选被C1-6烷基、C3-6环烷基、卤
代、-CN或-NHSO2R5取代，或
任选被独立选自C1-6烷基、-OR6、卤代和-NHSO2R7的一个或两
个取代基取代的吡啶基；
R2和R3与它们连接的氮原子一起，结合形成6-或7-元杂环基，
其中的6-或7-元杂环基任选含氧原子或另一个氮原子，并任选被独立
地选自C1-6烷基的一个或两个取代基取代；
R4是氢或甲基；
R6是氢或C1-4烷基；和
R5和R7各自独立地为任选被独立地选自卤代的一个或两个取代
基取代的C1-6烷基或苯基。
2.依据权利要求1的化合物或其盐，其中R1是9-元双环杂芳基，
其中的9-元双环杂芳基含一个或两个氮原子，或任选被独立地选自
-OR6和-NHSO2R7的一个或两个取代基取代的吡啶基。
3.依据权利要求1或权利要求2的化合物或其...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·N·汉布林，P·S·琼斯，S·E·基林，J·勒，C·J·米切尔，N·J·帕，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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