新的酰胺和脒衍生物和其用途制造技术

本发明专利技术涉及11-β-羟甾醇脱氢酶1型酶的抑制剂和它们在治疗下列疾病和病症中的用途：非胰岛素依赖性II型糖尿病，胰岛素抵抗，肥胖症，脂质代谢紊乱，代谢性综合症，中枢神经系统病症和与过量糖皮质激素相关的疾病和病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术的领域本专利技术涉及新的酰胺、氰基脒、硫代酰胺、脒、羟基亚胺酰胺、烷氧基亚胺酰胺、芳氧基亚胺酰胺和相关的化合物，其是11-β-羟甾醇脱氢酶1型(11β-HSD1)酶的抑制剂。本专利技术进一步涉及11β-HSD1酶的抑制剂在需要其的人中用于治疗的用途。本专利技术的背景糖皮质激素在血液中以活性形式(即，在人中以皮质醇形式)和非活性形式(即，在人中以皮质酮形式)循环。许多研究表明，11β-HSD1在体内和在完整细胞中主要起还原酶作用。它使非活性的11-酮基糖皮质激素(即，皮质酮或脱氢皮质酮)转变为活性的11-羟基糖皮质激素(即，皮质醇或皮质酮)，并由此以组织特异性方式增强糖皮质激素作用，导致皮质醇的局部浓度更高。抑制11β-HSD1可以防止或降低糖皮质激素作用的组织特异性增强，并由此提供有利的效果。11β-HSD1是低亲合性酶，其对于皮质酮具有在微摩尔范围的Km，该范围优先是NADPH/NADP+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)的辅助因子。11β-HSD1广泛地在各种组织中表达，例如肝脏、骨骼、脑、肺、脂肪和血管平滑肌细胞。在肝脏和脂肪组织中，过度的糖皮质激素作用会导致胰岛素抵抗，II型糖尿病，血脂异常，腹位肥胖的增加和高血压症(Su等人，Progress in Medicinal Chemistry, 46, 29-130(2008); Webster等人，Expert Opin. Ther. Patents,17(12), 1407-1422(2007); Wang,Drug Discovery Today: Ther. Strategies,4(2), 117-122(2007); Link,Current Opin. In Invest. Drugs, 4(4), 421-429(2003); Seckl等人，Endocrinology, 142, 1371-1376(2001)和其中引用的参考文献)。相应地，11β-HSD1抑制剂种类已经被公认为是极有前途的治疗种类之一(Norman P.,Insight Pharma Reports,103-110(April 2007))。公开的数据表明在哺乳动物脑中升高糖皮质激素水平可以导致神经元的变性和功能障碍，特别是在老人中(de Quervain等人，Hum Mol Genet., 13, 47-52(2004); Belanoffet al.J. Psychiatr Res.,35, 127-35,(2001))。 在啮齿类和人中的证据说明，血浆糖皮质激素水平长期升高可以使认知功能削弱，这种削弱随着衰老而变得更严重.(Issa等人，J. Neurosci., 10, 3247-3254(1990);  Lupienet al.,Nat. Neurosci., 1, 69-73(1998); Yauet al., Neuroscience, 66, 571-581(1995))。 脑中的长期过量皮质醇水平可以导致神经元丧失和神经元功能障碍。(Kerr等人，Psychobiology, 22, 123-133(1994); Woolley,Brain Res., 531, 225-231,(1990); Landfield,Science, 272, 1249-1251(1996))。此外，糖皮质激素引起的急性精神病说明了这种响应的更多的药理学诱导作用，并且当用这些甾体药剂治疗患者时，其是医生主要考虑的问题(Wolkowitz等人，Ann NY Acad Sci., 1032, 191-194(2004))。最近已经表明，11β-HSD1 mRNA在人海马、额侧皮层和小脑中表达，并且用非选择性的11β-HSD1和11β-HSD2抑制剂甘珀酸治疗老年糖尿病人，可以提高言语的流畅性和记忆(Thekkapat等人，Proc Natl Acad Sci USA, 101, 6743-6749(2004))。过量的糖皮质激素水平还影响精神病理，如动物模型所示，它导致焦虑和攻击行为得到增加。皮质醇的长期升高还与Cushing's疾病中的忧郁症有关(McEwen,Metab. Clin. & Exp., 54, 20-23(2005))。许多动物和临床研究已经提供了在糖皮质激素水平提高和神经精神病学病症(例如，重度抑郁病症，精神病性抑郁症，焦虑症，恐慌症，外伤后的精神紧张性障碍和Cushing's综合症中的忧郁症)之间有联系的证据(Budziszewska,Polish J. of Pharmacol., 54, 343-349,(2002); Str?hle等人，Pharmacopsychiatry, 36, S207-S214(2003); DeBattista等人，TRENDS in Endocr. Metab.,17, 117-120(2006); Norman等人，Expert Rev. Neurotherapeutics,7,  203-213(2007))。由此，抑制11β-HSD1可以使患有下列疾病的患者受益：非胰岛素依赖性II型糖尿病，胰岛素抵抗，肥胖症，脂质代谢紊乱，代谢性综合症，中枢神经系统病症，年龄相关的或糖皮质激素相关的认知功能的衰退，例如，在阿尔茨海默氏疾病和相关痴呆中所见到的那些病症，重度抑郁病症，精神病性抑郁症，焦虑症，恐慌症，外伤后的精神紧张性障碍，Cushing's综合症中的忧郁症，难治性忧郁症，及过度的糖皮质激素作用所介导的其它疾病和病症。本专利技术概述一个实施方案涉及式(I)的化合物(I),其中L是-(CH2)n-，-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-或-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-Y-；m在每次出现时独立地是0、1或2；n在每次出现时独立地是0、1或2；R1是环烷基或杂环；R2是氢，烷基或芳基；或R1和R2与它们相连接的原子一起形成杂环；或R2和R3与它们相连接的原子一起形成杂环；R3和R4独立地是氢，烷基或环烷基；或R3和R4与它们相连接的原子一起形成环烷基，杂环，杂芳基或芳基；R5是氢，烷基，氨基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环，条件是：当L是-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-Y-时，R5不是氨基；或R4和R5与它们相连接的原子一起形成环烷基或杂环；X是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NR36-或-CR36R37-；Y是O或NR40；R36和R37在每次出现时独立地是氢或烷基；或R36和R2与它们相连接的原子一起形成杂环；R38、R39和R40在每次出现时独立地是氢或烷基；W是O，N-CN，N-OR6，N-R6或S；和R6是氢，烷基或芳基；或其可药用盐、酯、酰胺、N-氧化物或前体药物。另一个实施方案包括式(I)化合物用于治疗11β-HSD1酶所介导的病症的用途，例如，非胰岛素依赖性II型糖尿病，胰岛素抵抗，肥胖症，脂质代谢紊乱，代谢性综合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.20 US 61/1709431.式(I)的化合物∶
(I),
其中
L是-(CH2)n-或-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-或-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-Y-；
m在每次出现时独立地是0、1或2；
n在每次出现时独立地是0、1或2；
R1是环烷基或杂环；
R2是氢，烷基或芳基；R1和R2与它们相连接的原子一起形成杂环；或R2和R3与它们相连接的原子一起形成杂环；
R3和R4独立地是氢，烷基或环烷基；或R3和R4与它们相连接的原子一起形成环烷基，杂环，杂芳基或芳基；
R5是氢，烷基，氨基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环，条件是：当L是-(CR38R39)m-X-(CR38R39)n-Y-时，R5不是氨基；或R4和R5与它们相连接的原子一起形成环烷基或杂环；
X是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NR36-或-CR36R37-；
Y是O或NR40；
R36和R37在每次出现时独立地是氢或烷基；或R36和R2与它们相连接的原子一起形成杂环；
R38、R39和R40在每次出现时独立地是氢或烷基；
W是N-CN，N-OR6，N-R6或S；和
R6是氢，烷基或芳基；或
其可药用盐、酯、酰胺、N-氧化物或前体药物。
2.权利要求1的化合物，其中R1是选自下列的环烷基或杂环
。
3.权利要求1的化合物，其中R5是苯基、吡啶基或杂环。
4.权利要求1的化合物，其中R3和R4两个都是氢，或两个都是烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R3和R4与它们相连接的原子一起形成环烷基、杂环、杂芳基或芳基。
6.权利要求5的化合物，其中环烷基是(C3-C6)环烷基。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：S佩迪，MV帕特尔，JJ罗德，
申请(专利权)人：S佩迪，MV帕特尔，JJ罗德，
类型：发明
国别省市：