作为氧化氮合酶抑制剂的脒衍生物制造技术

本申请提供了式（Ⅰ）的新化合物及其光学异构体和外消旋体或药学上可接受的盐，其中Ｒ↑［１］表示２－噻吩环或３－噻吩环而Ｒ↑［２］表示氢或Ｃ１到４烷基；其制备方法以及含有它们的组合物和它们在治疗中的用途。该化合物为氧化氮合酶神经元同种型的选择性抑制剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的脒衍生物，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在治疗中的用途。
技术介绍
氧化氮是在哺乳动物细胞中通过特殊的氧化氮合酶(NOSs)作用由L-精氨酸产生的。这些酶分成不同的两类-组成NOS(cNOS)和诱导NOS(iNOS)。目前已经鉴定了两种基本NOS和一种诱导NOS。在基本NOS中，内皮酶(ecNOS)与平滑肌松弛和血压及血流控制有关；而神经元酶(ncNOS)作为神经递质似乎与各种生物功能如大脑局部缺血的控制有关。诱导NOS似乎与炎症的发病机理有关。因此，这些酶的特殊控制作用可能在广为不同的疾病治疗方面有很大的潜力。文献中已报道了各种结构的用作NOS抑制剂的化合物，并要求保护其治疗用途。参见，例如，WO95/09619(The Wellcome Foundation)和WO/95/11231(G.D.Searle)。WO95/05363和WO96/01817中，申请人公开了NOS抑制剂的脒衍生物，它对神经元酶ncNOS具有某些选择性抑制作用。我们现在公开一类在WO96/01817范围内，但WO96/01817并未特别地列举的脒化合物。这些化合物显示令人惊奇的优越性质并为本申请的主体。
技术实现思路
根据本专利技术，我们提供式(I)化合物及其光学异构体和外消旋体以及其药学上可接受的盐 其中 R1表示2-噻吩环或3-噻吩环；而R2表示氢或C1到4烷基。优选的R1表示2-噻吩基。优选的R2表示氢，甲基或2-丙基。特别优选的本专利技术化合物包括N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(4-乙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(4-丙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(4-异丙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)-3-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)-3-噻吩甲酰亚胺酰胺；及其药学上可接受的盐。更特别优选的本专利技术化合物包括N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(4-异丙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)-2-噻吩甲酰亚胺酰胺；及其药学上可接受的盐。除非另外指出，本申请中的术语“C1到4烷基”指具有1到4个碳原子的直链或支链烷基。这样的基团的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基。本专利技术包括盐形式的式(I)化合物，特别是酸加成盐。合适的盐包括与有机或无机酸形成的盐。这样的酸加成盐一般为药学上可接受的盐，尽管非药学上可接受的盐可用于所需化合物的制备和纯化。因此，优选的盐包括与盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，丙酮酸，乙酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，甲磺酸或苯磺酸形成的盐。根据本专利技术，我们进一步提供了一种式(I)化合物及其光学异构体和外消旋体以及药学上可接受的盐的制备方法，其中包括(a) 通过式(II)化合物 其中R2定义如上，与式(III)化合物或其酸加成盐反应，制备式(I)化合物， 其中R1定义如上，L为离去基团，(b)通过式(IV)化合物 其中R2定义如上，HA为一种酸，与式(V)化合物R1-≡N (V)其中R1定义如上， 反应，制备式(I)化合物；(c)通过其中R2表示氢的相应的式(I)化合物与式(VI)化合物R3-L (VI)其中R3表示C1到4烷基，L为离去基团，反应，制备其中R2表示C1到4烷基的式(I)化合物；或(d)通过其中R2表示氢的相应的式(I)化合物与甲醛或甲酸反应制备其中R2表示甲基的式(I)化合物；如果需要，可将所得到的式(I)化合物或其另外的盐，转化成其药学上可接受的盐，反过来，如果需要，也可将所得到的式(I)化合物转化成其光学异构体。方法(a)中，通过在合适的溶剂，例如，N-甲基-2-吡咯烷酮或低级链烷醇如乙醇，异丙醇或叔丁醇中，在室温到溶剂回流温度的温度下，搅拌反应试剂的混合物，可进行反应。反应时间主要取决于溶剂和离去基团的性质，可多至48小时，但一般为1到24小时。合适的L表示的离去基团包括硫代烷基，磺酰基，三氟甲基磺酰基，卤素，烷基醇，芳基醇和甲苯磺酰基，其他基团如“‘Advanced OrganicChemistry’，J.March(1985)3rd Edition，on page315”所述并为本领域已知的基团。方法(b)中，反应优选地在合适的溶剂存在下，在两种化合物的混合物的回流温度下，进行数小时，为了时缩合容易进行，反应温度要足够高，但过高时所得的脒会分解。反应温度可在室温到250℃之间变化，尽管反应进行的优选温度为约100℃到200℃。我们发现邻二氯苯为特别合适的溶剂。我们也发现加4-二甲氨基吡啶通常是有用的。冷却时，形成两相，可滗析溶剂，加入水碱水溶液处理反应。选择性地，反应试剂可溶于溶剂。真空蒸发溶剂，加入水处理反应混合物。酸HA可为有机酸或无机酸，例如，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，乳酸，琥珀酸，富马酸，苹果酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸或甲磺酸。我们优选的HA为盐酸。方法(c)中，反应在标准条件下进行，例如，在惰性溶剂如DMF中，在碱性条件下，在合适的温度(一般为室温)下，使两个化合物反应，反应时间多至72小时或直到反应完全。我们常发现在与式(VI)化合物反应前用NaH处理胺是有利的。合适的离去基团L如上所述。我们优选的L为卤素，特别是溴。方法(d)中，反应典型地在反应混合物回流温度下进行多至4小时或直到反应完全。式(I)化合物的盐可通过游离碱或其盐，对映体，互变异构体或被保护的衍生物与一当量或更多合适的酸反应得到。该反应可在盐不溶解的溶剂或介质中进行，或在可溶解盐，但可接着通过真空或冷冻干燥除去的溶剂中进行。合适的溶剂包括，例如，水，二噁烷，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙醚，或其混合物。该反应为置换方法，也可在离子交换树脂上进行。式(II)化合物可通过还原相应的式(VII)化合物制备 其中R2定义如上。该还原反应可在某些反应条件，例如“J.March“AdvancedOrganic Chemistry”on pages 1103-1104”所述的条件下进行。其中包括催化氢化，使用Zn，Sn或Fe金属，AlH3-AlCl3，硫化物等。我们优选在大气压下，在钯-碳催化剂的存在下的氢化反应，直到反应完全，一般需要3到6小时，或在乙酸和甲醇中使用锌金属还原。式(VII)化合物可通过式(VIII)化合物环化 其中R2定义如上，L为离去基团，优选氟；或通过式(IX)化合物环化制备 其中R2定义如上，L为离去基团。式(VIII)化合物可通过式(X)化合物 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物和其光学异构体和外消旋体以及药学上可接受的盐＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］表示２－噻吩环或３－噻吩环；而Ｒ↑［２］表示氢或Ｃ１到４烷基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J麦唐纳德，J马茨，W沙克斯佩雷，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]