改进的合成奥美普拉唑的方法技术

在二氯甲烷溶液中和ｐＨ基本保持在８．０－８．６左右的条件下，将５－甲氧基－２－［（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基］－甲硫基］－１Ｈ－苯并咪唑（化合物Ｉ）与间氯过苯甲酸反应，用ＮａＯＨ水溶液提取反应混合物，分离水相和有机相，将甲酸烷基酯加到水相中，生成ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ结晶。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及5-甲氧基-2-亚磺酰-1H-苯并咪唑改进的合成方法，为方便起见，在以下的说明书和权利要求书中将该化合物简称为“omeprazole”。US-A-4255431公开了omeprazole的合成方法，包括将5-甲氧基-2--1H-苯并咪唑在二氯甲烷溶液中与间氯过苯甲酸反应，生成omeprazole和间氯苯甲酸。omeprazole对酸非常敏感，反应混合物必须保存在低温条件下，以防止在反应混合物中过量分解。该产物通过滤去反应期间生成的间氯苯甲酸后得到，滤液用二氯甲烷稀释，经Na2CO3溶液提取，干燥和蒸发。生成的omeprazole产物由于存在起始原料和副产物而被污染。本专利技术的任务在于提供改进omeprazole的合成方法，以摒除以往已知各种方法的种种缺点。根据本专利技术的方法，可以完成上述任务。该方法的特征在于在二氯甲烷溶液中和基本保持约8.0-8.6的pH值的条件下，将5-甲氧基-2--1H-苯并咪唑(以下用化合物Ⅰ表示)与间氯过苯甲酸反应，用NaOH水溶液提取反应物，分离水相与有机相，将甲酸烷基酯加到水相中，生成omeprazole结晶。间氯过苯甲酸与0.7-1.4摩尔当量的化合物Ⅰ反应较为适宜，尤以与0.9-1.2摩尔当量的化合物Ⅰ反应为佳。按本专利技术的一个实施例，甲酸烷基酯是甲酸甲酯或甲酸乙酯，以甲酸甲酯为佳。甲酸烷基酯与1.2-2.0摩尔当量的化合物Ⅰ反应较为适宜，尤以与1.5-1.8摩尔当量的化合物Ⅰ反应为佳。本专利技术方法的一个重要特征在于，由于用NaOH水溶液提取，未反应的硫化物并不转化为水相，另一个重要特征在于由于将甲酸甲酯加到水相中，间氯苯甲酸并不结晶，从而省去了已知方法中必须过滤间氯苯甲酸的步骤。用NaOH的pH静态滴定方法或使用缓冲溶液，使反应混合物的pH值保持在8.0-8.6范围内。较佳的缓冲溶液是碳酸氢钠和碳酸氢钾。本专利技术方法的一个重要优点在于反应是在二氯甲烷有机相中进行的，在使用缓冲液的情况下，反应期间形成的间氯苯甲酸进入到含缓冲液的水相中。由此所生成的omeprazole并不与酸接触，并且反应可在0℃以上的温度条件下完成。按本专利技术的一个实施例，NaOH水相的pH值保持在大约12以上。按本专利技术的另一个实施例，omeprazole的结晶是在pH9以上的条件下完成。以下的实施例将进一步说明本专利技术，但不是限制本专利技术。实施例在pH8.6和CH2Cl2溶液中，5-甲氧基-2--1H-苯并咪唑(16.2g;0.0492mol)与间氯过苯甲酸(13.6g;0.0537mol)反应，在KHCO3(5.6g;0.056mol)缓冲液存在下保持反应。加料期间，温度保持在0℃左右。将经过稀释的NaOH加到pH12以上，分离CH2Cl2相。将甲酸甲酯(4.7g)加到水相中，在pH保持在9以上的条件下，使omeprazole结晶。在0℃以上温度条件下，滤出结晶，并用水和甲醇洗涤。经过洗涤的结晶在真空下干燥。得率15.6g(92%)。权利要求1.改进的omeprazole合成方法，其特征在于在二氯甲烷溶液中和pH基本保持在8.0-8.6左右的条件下，将5-甲氧基-2--甲硫基]-1H-苯并咪唑(化合物Ⅰ)与间氯过苯甲酸反应，用NaOH水溶液提取反应混合物，分离水相和有机相，将甲酸烷基酯加到水相中，生成omeprazole结晶。2.按权利要求1的方法，其特征在于间氯过苯甲酸与0.7-1.4摩尔当量的化合物Ⅰ反应，优选与0.9-1.2摩尔当量的化合物Ⅰ反应。3.按权利要求1或2的方法，其特征在于所述甲酸烷基酯是甲酸甲酯。4.按权利要求1-3的方法，其特征在于用NaOH的pH静态滴定法使反应混合物的pH值保持在8.0-8.6的范围内。5.按权利要求1-4的方法，其特征在于使用缓冲溶液使反应混合物的pH值保持在8.0-8.6的范围内。6.按权利要求5的方法，其特征在于所述缓冲溶液是碳酸氢钠或碳酸氢钾。7.按权利要求1-6的方法，其特征在于NaOH水相的pH值保持在大约12以上。8.按权利要求1-7的方法，其特征在于将甲酸烷基酯加到1.2-2.0摩尔当量的化合物Ⅰ中，尤以加到1.5-1.8摩尔当量的化合物Ⅰ中为佳。9.按权利要求1-8的方法，其特征在于omeprazole的结晶是在pH9以上的条件下完成的。全文摘要在二氯甲烷溶液中和pH基本保持在8.0-8.6左右的条件下，将5-甲氧基-2--甲硫基]-1H-苯并咪唑(化合物I)与间氯过苯甲酸反应，用NaOH水溶液提取反应混合物，分离水相和有机相，将甲酸烷基酯加到水相中，生成omeprazole结晶。文档编号C07D235/28GK1058211SQ9110392公开日1992年1月29日 申请日期1991年6月7日 优先权日1990年6月7日专利技术者阿尼·E·布兰斯特伦 申请人:阿斯特拉公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
改进的ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ合成方法，其特征在于在二氯甲烷溶液中和ｐＨ基本保持在８．０－８．６左右的条件下，将５－甲氧基－２－［（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基］－甲硫基］－１Ｈ－苯并咪唑（化合物Ｉ）与间氯过苯甲酸反应，用ＮａＯＨ水溶液提取反应混合物，分离水相和有机相，将甲酸烷基酯加到水相中，生成ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ结晶。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：阿尼E布兰斯特伦，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]