【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及取代双环化合物、它们的制备、含有这些化合物的药物组合物、以及它们在治疗能够通过抑制细胞粘着得以调制的疾病状态中的药物用途。细胞粘着是一个细胞彼此联合、向特定目标迁移或定居在胞外基质中的过程。许多细胞和细胞之间以及细胞和胞外基质之间的相互作用是由蛋白质配体(例如纤连蛋白、VCAM-1和玻连蛋白)和它们的整联蛋白受体[例如α5β1(VLA-5)、α4β1(VLA-4)和αVβ3]介导的。近期的研究显示这些相互作用在许多生理学(例如胚胎发育和伤口愈合)和病理学状况(例如肿瘤细胞的侵袭和转移、炎症、动脉粥样硬化和自身免疫疾病)中起重要作用。有许多蛋白质充当整联蛋白受体的配体。一般而言，由整联蛋白识别的蛋白质属于以下三类蛋白之一胞外基质蛋白、血浆蛋白和细胞表面蛋白。胞外基质蛋白诸如胶原纤连蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白、凝血酶致敏蛋白和玻连蛋白与许多整联蛋白结合。许多粘着蛋白也在血浆中循环并结合活性血细胞。血浆中作为整联蛋白配体的其他成分包括纤维蛋白原和因子X。细胞结合补体C3bi和若干种跨膜蛋白诸如属于Ig超家族成员的Ig样细胞粘着分子(ICAM-1，2，3)和血管细胞粘着分子(VCAM-1)也充当某些整联蛋白的细胞表面配体。整联蛋白是由称为α和β的两个亚单位组成的异源二聚细胞表面受体。有至少15个不同的α亚单位(α1-α9、α-L、α-M、α-X、α-IIb、α-V和α-E)和至少7个不同的β亚单位(β1-β7)。整联蛋白家族可以在能与一个或多个α亚单位相联的β亚单位的基础上细分为几组。最广泛分布的整联蛋白属于β1组，也称为极迟抗原(VLA)。第二组整...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物：Ｒ↑［１］Ｚ↑［１］－Ｈｅｔ－Ｌ↑［１］－Ａｒ↑［１］－Ｌ↑［２］－Ｙ （Ⅰ）其中：Ｈｅｔ代表含有至少一个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子的饱和、部分饱和或全不饱和的８至１０元双环系统，它可任选地被一个或多个芳基取代基取 代；Ｒ↑［１］代表芳基，杂芳基，可任选取代的烷基、链烯基或炔基，其中它们各自可任选地被Ｒ↑［２］、－Ｚ↑［２］Ｒ↑［３］、－Ｚ↑［３］Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［４］－Ｃ（＝Ｚ↑［３］）－Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［４］－Ｃ（＝Ｏ ）－ＯＲ↑［３］、－ＮＲ↑［４］－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［３］、－ＳＯ↓［２］－ＮＹ↑［１］Ｙ↑［２］、－ＮＹ↑［１］Ｙ↑［２］或－Ｃ（＝Ｚ↑［３］）－ＮＹ↑［１］Ｙ↑［２］取代，或可任选取代的环烷基或杂环烷基，其中它们各自可任选地被Ｒ↑［３］、－Ｚ↑［２］Ｒ↑［３］、－Ｚ↑［３］Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［４］－Ｃ（＝Ｚ↑［３］）－Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［４］－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ↑［３］、－ＮＲ↑［４］－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［３］、－ＳＯ↓［２］－ＮＹ↑［１］Ｙ↑［２］、－ＮＹ↑［１］Ｙ↑［２...
【技术特征摘要】
GB 1999-4-12 9908355.2;US 1999-6-29 60/141,4701.通式(I)化合物R1Z1-Het-L1-Ar1-L2-Y(I)其中Het代表含有至少一个选自O、S或N的杂原子的饱和、部分饱和或全不饱和的8至10元双环系统，它可任选地被一个或多个芳基取代基取代；R1代表芳基，杂芳基，可任选取代的烷基、链烯基或炔基，其中它们各自可任选地被R2、-Z2R3、-Z3H、-C(＝O)R3、-NR4-C(＝Z3)-R3、-NR4-C(＝O)-OR3、-NR4-SO2-R3、-SO2-NY1Y2、-NY1Y2或-C(＝Z3)-NY1Y2取代，或可任选取代的环烷基或杂环烷基，其中它们各自可任选地被R3、-Z2R3、-Z3H、-C(＝O)-R3、-NR4-C(＝Z3)-R3、-NR4-C(＝O)-OR3、-NR4-SO2-R3、-SO2-NY1Y2、-NY1Y2或-C(＝Z3)-NY1Y2取代；R2代表芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环烷基；R3代表烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R4代表氢或低级烷基；R5是直连键或亚烷基链、亚烯基链或亚炔基链；R6是直连键、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、杂芳基二基、-(C＝Z3)-NR4-、-NR4-C(＝Z3)-、-Z3-、-C(＝O)-、-C(＝NOR4)-、-NR4-、-NR4-C(＝Z3)-NR4-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NR4-C(＝O)-O-或-O-C(＝O)-NR4-；R7是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R8是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，或被芳基、酸性官能团(或相应的被护衍生物)、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-Z3H、-Z2R3、-C(＝O)-NY3Y4或-NY3Y4取代的烷基；R9是氢、R3或被烷氧基、环烷基、羟基、巯基、烷硫基或-NY3Y4取代的烷基；R10和R11各自独立地选自氢或组成氨基酸侧链的基团及相应的被护衍生物、酸性官能团或相应的被护衍生物、R3、-Z2R3、-C(＝O)-R3或-C(＝O)-NY3Y4，或被酸性官能团或相应的被护衍生物或被R3、-Z2R3、-NY3Y4、-NH-C(＝O)-R3、-C(＝O)-R5-NH2、-C(＝O)-Ar2-NH2、-C(＝O)-R5-CO2H或-C(＝O)-NY3Y4取代的烷基；或者R9和R10与它们所连接的原子一起构成3至6元杂环烷基环；R11是C1-6亚烷基，可任选地被R3取代；R12是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R13是氢，或可任选地被芳基、酸性官能团或相应的被护衍生物、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-Z3H、-Z2R3、-C(＝O)-NY3Y4或-NY3Y4取代的烷基；Ar1是杂芳基二基；Ar2是亚芳基或杂芳基二基；L1代表-R5-R6-键；L2代表(i)直连键；(ii)亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烯基、亚环烷基、杂芳基二基、亚杂环烷基或亚芳基键，它们各自可任选地被(a)酸性官能团(或相应的被护衍生物)、R3、-Z3H、-Z2R8、-C(＝O)-R3、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-C(＝O)-NR4R8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4或-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(＝O)-NY3Y4取代，或者被(b)被酸性官能团(或相应的被护衍生物)或-Z3H、-Z2R3、-C(＝O)-NY3Y4或-NY3Y4取代的烷基取代；(iii)-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-键；(iv)-Z4-R11-键；(v)-C(＝O)-CH2-C(＝O)-键；(vi)-R11-Z4-R11-键；或(vii)-L3-L4-L5-键；L3代表直连键，而L5代表亚烷基链；或L3代表亚烷基链，而L5代表直连键或亚烷基链；L4代表亚环烷基或亚杂环烷基键；Y是羧基或酸生物等排体；Y1和Y2独立地为氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或者基团-NY1Y2可以构成环胺；Y3和Y4独立地为氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基、杂环烷基，或被烷氧基、芳基、氰基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、羟基、氧代、-NY1Y2或一个或多个-CO2R7或-C(＝O)-NY1Y2基取代的烷基；或者基团-NY3Y4可以构成5至7元环胺，该环胺(i)可以可任选地被一个或多个选自烷氧基、甲酰氨基、羧基、羟基、氧代(或其5-、6-或7-元环缩醛衍生物)、R8的取代基取代；(ii)还可含有选自O、S、SO2或NY5的其他杂原子；和(iii)也可与另外的芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基环稠合形成双环或三环系统；Y5是氢、烷基、芳基、芳基烷基、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12或-SO2R12；Z1代表直连键、亚烷基链或NR4、O或S(O)n；Z2是O或S(O)n；Z3是O或S；Z4是O、S(O)n、NR13、SO2NR13、NR13C(＝O)、C(＝O)NR13或C(＝O)；和n是0或是1或2的整数；p是0或者1至4的整数；以及相应的N-氧化物，和它们的药物前体；以及这类化合物和它们的N-氧化物和药物前体的药学上可接受的盐和溶剂化物；但不包括其中氧、氮或硫原子直接与链烯基或炔基残基的碳碳多重键连接的化合物。2.按照权利要求1的化合物，其中L2代表(i)直连键；(ii)亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烯基、亚环烷基、杂芳二基、亚杂环烷基或亚芳基键，它们各自可任选地被(a)酸性官能团(或相应的被护衍生物)、R3、-Z3H、-Z2R8、-C(＝O)-R3、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-C(＝O)-NR4R8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4或-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(＝O)-NY3Y4取代，或者被(b)被酸性官能团(或相应的被护衍生物)或-Z3H、-Z...
【专利技术属性】
技术研发人员：DE克拉克，PR伊斯特伍德，NV哈瑞斯，C麦克卡西，AD莫雷，SD匹克特，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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