＊＊＊ （１） 式（１）化合物及其可药用的盐，它们尤其可用于治疗和预防癫痫，其中Ｑ为单环或双环的芳基环或杂芳基环，Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基（由羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基任选取代）、Ｃ↓［１－６］链烯基、Ｃ↓［１－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷基ＣＯ－、甲酰基、ＣＦ↓［３］ＣＯ－或Ｃ↓［１－６］烷基ＳＯ↓［２］－，Ｒ↑［２］为氢，羟基，或选自以下的最多３个取代基：卤素，ＮＯ↓［２］ＣＮ，Ｎ↓［３］，ＣＦ↓［３］Ｏ－，ＣＦ↓［３］Ｓ－，ＣＦ↓［３］ＣＯ－，三氟甲基二氮丙因基，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］链烯基，Ｃ↓［１－６］炔基，Ｃ↓［１－６］全氟烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基Ｏ－，Ｃ↓［１－６］烷基ＣＯ－，Ｃ↓［３－６］环烷基Ｏ－，Ｃ↓［３－６］环烷基ＣＯ－，Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基Ｏ－，Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基ＣＯ－，乙酰氧基，苯基，苯氧基，苄氧基，苯甲酰基，苯基－Ｃ↓［１－４］烷基－，Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ－，Ｃ↓［１－６］烷基ＳＯ↓［２］－，（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］ＮＳＯ↓［２］－，（Ｃ↓［１－４］烷基）ＮＨＳＯ↓［２］－，（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］ＮＣＯ－，（Ｃ↓［１－４］烷基）ＮＨＣＯ－或ＣＯＮＨ↓［２］；或Ｒ↑［２］为－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，这里Ｒ↑［３］为氢或Ｃ↓［１－４］烷基，Ｒ↑［４］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、甲酰基、－ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－４］烷基或－ＣＯＣ↓［１－４］烷基；或者两个Ｒ↑［２］基团一起形成饱和或不饱和的以及未取代或由－ＯＨ或＝Ｏ取代的碳环；Ｘ为氢、卤素、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基、氨基或三氟乙酰氨基；但是当Ｘ为氢时，不包括其中Ｒ↑［２］为２－烷氧基的化合物，以及当Ｘ为卤素时，不包括以下化合物：Ｎ－（７－碘－２－甲基－１，２，３，４－四氢异喹啉－５－基）－５－苯甲酰基－２－甲氧基苯甲酰胺，Ｎ－（７－碘－１，２，３，４－四氢异喹啉－５－基）－５－苯甲酰基－２－甲氧基苯甲酰胺，Ｎ－（５－碘－１，２，３，４－四氢异喹啉－７－基）－５－苯甲酰基－２－甲氧基苯甲酰胺，Ｎ－（５－碘－１，２，３，４－四氢异喹啉－７－基）－２－甲氧基－４－三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺，Ｎ－（５－碘－１，２，３，４－四氢异喹啉－７－基）－２－甲氧基－５－三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺，Ｎ－（７（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的化合物、制备它们的方法以及它们作为治疗药物的应用。WO 97/48683(Smith Kline Beecham) (该申请的申请日期尚未公布)公开了其中苯甲酰胺部分有2-烷氧基取代基的四氢异喹啉基苯甲酰胺类化合物，它包括以下化合物N-(7-碘-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-(7-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲氧基-4-三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺，N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲氧基-5-三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺，N-(7-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲氧基-5-三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺和N-(8-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-4-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰胺。现已令人惊奇地发现，下述式(I)甲酰胺类化合物具有抗惊厥作用，因此相信可用于治疗和/或预防焦虑、躁狂、抑郁、惊恐和/或攻击行为，与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病，与滥用物质(如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类)脱瘾有关的作用、与抗惊厥药物治疗和/或预防有关的疾病如癫痫(包括外伤后的癫痫)，帕金森氏病，精神病，偏头痛，大脑缺血，阿尔茨海默氏病，以及其他退行性疾病如亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，强迫-冲动性障碍(OCD)，与AIDS有关的神经病学缺陷，睡眠疾病(包括昼夜节律疾病，失眠症和发作性睡眠病)，抽搐(如图雷特病综合征)，外伤性脑损伤，耳鸣、神经痛，尤其是三叉神经痛、神经病性疼痛、牙痛、癌症疼痛，疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和传动神经元疾病中由于神经失调而产生的不合适的神经活动，运动失调，肌肉僵硬(强直状态)，颞下颌关节机能异常和肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)。因此，本专利技术提供了式(I)化合物或其可药盐， 其中Q为单环或双环的芳基环或杂芳基环，R1为氢、C1～6烷基(由羟基或C1-4烷氧基任选取代)、C1～6链烯基、C1～6炔基、C1～6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1～6烷基SO2-，R2为氢，羟基，或选自以下的最多3个取代基卤素，NO2，CN，N3，CF3O-，CF3S-，CF3CO-，三氟甲基二氮丙因基，C1～6烷基，C1～6链烯基，C1～6炔基，C1～6全氟烷基，C3～6环烷基，C3～6环烷基-C1～4烷基，C1～6烷基O-，C1～6烷基CO-，C3～6环烷基O-，C3～6环烷基CO-，C3～6环烷基-C1～4烷基O-，C3～6环烷基-C1～4烷基CO-，乙酰氧基，苯基，苯氧基，苄氧基，苯甲酰基，苯基-C1～4烷基-，C1～6烷基S-，C1～6烷基SO2-，(C1-4烷基)2NSO2-，(C1～4烷基)NHSO2-，(C1～4烷基)2NCO-，(C1～4烷基)NHCO-或CONH2；或R2为-NR3R4，这里R3为氢或C1～4烷基，R4为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1～4烷基或-COC1～4烷基；或者两个R2基团一起形成饱和或不饱和的以及未取代或由-OH或＝O取代的碳环；X为氢、卤素、C1～6烷氧基、C1～6烷基、氨基或三氟乙酰氨基；但是当X为氢时，不包括其中R2为2-烷氧基的化合物，以及当X为卤素时，不包括以下化合物N-(7-碘-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-(7-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲氧基-4-三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺，N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲氧基-5-三氟甲基二氯丙因基苯甲酰胺，N-(7-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲氧基-5-三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺，以及N-(8-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-4-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰胺。本专利技术化合物通常为(四氢异喹啉-7-基)甲酰胺类，尤其为(四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺类。当取代基X不为氢时，X可以位于四氢异喹啉部分的5、6或8位，尤其是在5位。环系统Q通常为任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，通常为噻吩基或3-异噁唑基。当2个R2基团形成一碳环时，该碳环通常为五～七元环，并且Q可以是萘或茚满或茚满酮环系统或二环的杂芳基如5-二氢苯并呋喃基。在式(I)中，烷基(包括是其他基团(如烷氧基或酰基)一部分的烷基)可以是直链或支链的。在R2中的苯基(包括是其他基团一部分的苯基)可以任选由1个或多个独立地选自以下的基团取代卤素或C1～6烷基，C1～6烷氧基或C1～6烷基羰基。合适的C3～6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。合适的卤素取代基包括氟、氯、碘和溴。本专利技术一组合适的化合物为式(IA)，以及另一组合适的化合物为式(IB)， 式(I)化合物的合适基团有R1为氢、甲基、乙基、丙基、羟乙基、甲氧基乙基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或甲磺酰基，R2为氢或1个或者多个甲基、乙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基甲氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、乙酰氨基、硝基、叠氮基、氰基、溴、氯、氟、碘、乙酰基、新戊酰基、异丁酰基、苯甲酰基、碘苯甲酰基、三氟甲基、全氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙酰基、三氟甲基二氮丙因基、甲磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、二甲基氨磺酰基；或者2个R2基团形成苯、环戊烷或环戊酮环；X为氢、氯、溴、碘、氟、氨基、三氟乙酰氨基。式(I)化合物优选的基团有R1为氢、甲基、甲氧基乙基，R2为氢或1个或多个甲基、正丁基、叔丁基、异丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、乙酰基、硝基、氰基、溴、氯、氟、碘、新戊酰基、三氟甲基、叠氮基、三氟甲氧基。X为氢、碘、氯、溴或三氟乙酰氨基。式(I)化合物的实例有N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-叔丁基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异-丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-苯氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-硝基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-苯基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｑ为单环或双环的芳基环或杂芳基环，Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１～６］烷基（由羟基或Ｃ↓［１～４］烷氧基任选取代）、Ｃ↓［１～６］链烯基、Ｃ↓［１～６］炔基、Ｃ↓［１～６］烷基ＣＯ－、甲 酰基、ＣＦ↓［３］ＣＯ－或Ｃ↓［１～６］烷基ＳＯ↓［２］－，Ｒ↑［２］为氢，羟基，或选自以下的最多３个取代基：卤素，ＮＯ↓［２］，ＣＮ，Ｎ↓［３］，ＣＦ↓［３］Ｏ－，ＣＦ↓［３］Ｓ－，ＣＦ↓［３］ＣＯ－，三氟甲基二氮丙因基，Ｃ↓［１～６ ］烷基，Ｃ↓［１～６］链烯基，Ｃ↓［１～６］炔基，Ｃ↓［１～６］全氟烷基，Ｃ↓［３～６］环烷基，Ｃ↓［３～６］环烷基－Ｃ↓［１～４］烷基，Ｃ↓［１～６］烷基Ｏ－，Ｃ↓［１～６］烷基ＣＯ－，Ｃ↓［３～６］环烷基Ｏ－，Ｃ↓［３～６］环烷基ＣＯ－，Ｃ↓［３～６］环烷基－Ｃ↓［１～４］烷基Ｏ－，Ｃ↓［３～６］环烷基－Ｃ↓［１～４］烷基ＣＯ－，乙酰氧基，苯基，苯氧基，苄氧基，苯甲酰基，苯基－Ｃ↓［１～４］烷基－，Ｃ↓［１～６］烷基Ｓ－，Ｃ↓［１～６］烷基ＳＯ↓［２］－，（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］ＮＳＯ↓［２］－，（Ｃ↓［１～４］烷基）ＮＨＳＯ↓［２］－，（Ｃ↓［１～４］烷基）↓［２］ＮＣＯ－，（Ｃ↓［１～４］烷基）ＮＨＣＯ－或ＣＯＮＨ↓［２］；或Ｒ↑［２］为－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，这里Ｒ↑［３］为氢或Ｃ↓［１～４］烷基，Ｒ↑［４］为氢、Ｃ↓［１～４］烷基、甲酰基、－ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１～４］烷基或－ＣＯＣ↓［１～４］烷基；或者两个Ｒ↑［２］基团一起形成饱和或不饱和的以及未取代或由－ＯＨ或＝Ｏ取代的碳环；Ｘ为氢、卤素、Ｃ↓［１～６］烷氧基、Ｃ↓［１ ～６］烷基、氨基或三氟乙酰氨基；但是当Ｘ为氢时，不包括其中Ｒ↑［２］为２－烷氧基的化合物，以及当Ｘ为卤素时，不包括以下化合物：Ｎ－（７－碘－２－甲基－１，２，３，４－四氢异喹啉－５－基）－５－苯甲酰基－２－甲氧基苯甲酰胺，Ｎ－（７－ 碘－１，２，３，４－四氢异喹啉－５－基）－５－苯甲酰基－２－甲氧基苯甲酰胺，Ｎ－（５－碘－１，２，３，４－四氢异喹啉－７－基）－５－苯甲酰基－２－甲氧基苯甲酰胺，Ｎ－（５－碘－１，２，３，４－四氢异喹啉－７－基）－２－甲氧基－４－三 氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺，Ｎ－（５－碘－１，２，３，４－四氢异喹啉－７－基）－２－甲氧基－５－三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺，Ｎ－...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M汤普森，RW沃德，PD爱德华兹，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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