式（Ⅰ）中氮茚衍生物，式中：Ｘ代表－（ＣＨ↓［２］）ｎ－基，ｎ是１－６的整数，或者式ＣＨ↓［２］－Ｚ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－基团，式中Ｚ代表Ｏ（ＣＨ↓［２］）ｍ－基团，式中ｍ是０－３的整数，Ｒ↓［１］代表直链、支链或环状Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；Ａｍ代表ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］基团，式中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］相同或不同，彼此独自代表氢原子、直链、支链或环状Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或被Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，或（ＣＨ↓［２］）ｌ－Ｏ－Ｂ基，式中Ｂ代表氢原子或烷基（ＣＨ↓［２］）ｋ，其中ｌ和ｋ是ｌ≥２并且ｌ＋ｋ≤６的整数，或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与它们带有的氮原子一起构成４－６个链节的杂环，它可以任选地含有一个或多个选自Ｎ、Ｏ的杂原子，任选地带有一个或多个选自直链、支链或环状Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基的取代基，Ｒ↓［２］代表一个氢原子，直链、支链或环状Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，以及它们在药物上可接受的盐。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的中氮茚衍生物，它们的制备方法 和含有它们的药物组合物本专利技术涉及新的中氮茚衍生物，它们的制备方法和含有它们的药物 组合物。在FR2 341 578和EP471 609中描述了中氮茚衍生物，它们具有出 色的药理学性质，尤其是由于这些衍生物显示出能够消除或防止心室和 心房心律紊乱而具有抗心律不齐的性质。大多数所描述化合物具有根据 Vaughan-Williams分类的l、 2、 3和4类电生理学性质，除了它们抗心 律不齐的性质外，还具有心动过緩性质、抗高血压性质和非竟争性ot和 P抗肾上腺素能。这些性质使上述这些化合物在治疗某些心血管系统病 理综合症，尤其在治疗心绞痛、高血压、心室或室上性心律不齐中是非 常有效的。同样地，这些化合物用于治疗心机能不全、心机能不全的并 发或非并发心肌梗塞，或者用于预防梗塞后死亡。不过，这些组合物具有不溶于水或非常不太溶于水的缺点，在 pHS4，特别在生理pH下尤其如此。胺碘酮，它是一种经口服或静脉内途径的活性心房和心室抗心律不 齐药，是一种不溶于水的分子；可注射溶液因此含有如聚山梨酸酯80 和苯甲醇之类的溶剂。这些溶剂诱发病人有降压药作用和负变力性。这 种可注射液也引起局部l争脉不耐受性，/人而免除它而推荐在特定医院环 境进4亍中心注射。与胺碘酮相反，在其化学结构中不含硤的Dronedarone,苯并呋喃 衍生物，也是一种经口服或静脉内途径的活性心房和心室抗心4聿不齐 药。其低溶解度水平(水中的溶解度S二0.247mg/ml， pH-3)明显制约了可 注射产品剂型制备与储存可能性。这种低溶解度水平明显地制约了可注射产品剂型制备与储存可能性。在本专利技术范围内，现在发现新中氮茚衍生物，它们在水中有良好的 溶解度，同时保持，甚至改进其药理学性质，特别是抗心律不齐性质。本专利技术化合物是一些可溶于水"的分子、，它们能够以生理溶液(0.9%氯化钠)或葡萄糖溶液通过静脉内途径给药，并且具有胺碘酮的电生理 学、血液动力学和抗心律不齐性质。此外，这些新化合物还具有良好的代谢稳定性。本专利技术的目的在于提出下式(I)表示的含有氨基烷基苯曱酰链的中 氮茚衍生物。因此，本专利技术涉及新的式(I)中氮茚衍生物 在式中，X代表基-(CH2)n-,其中n是1-6的整数，或者式CH2-Z-(CH2)2-基 团，式中Z代表基团0(CH2)m-，式中m是0-3的整数， Ri代表直链、支链或环状的d-C8烷基；Am代表NR3R4基团，式中R3和R4相同或不同，彼此独自地代表 -氲原子，-被C3-C6环烷基取代的直链、支链或环状d-C6烷基或d-C3烷基， -或者(CH2)l-0-B基，式中B代表氬原子或(CH2)k烷基，其中1和k是1^2并且l+kS6的整数或者R3和R4与它们带有的氮原子一起构成4-6个链节的杂环，它可以任选地含有一个或多个选自N、 O的杂原子，且任选地带有一个或多个选自直链、支链或环状CrC6烷基的取代基，R2代表氢原子，直链、支链或环状d-C6烷基，以及它们在药物上可接受的盐。根据第一个具体方案，本专利技术涉及如前面所定义的中氮茚衍生物， 其中X代表-(CH2)n-基，n是1 -6的整数。根据第二个具体方案，本专利技术涉及如前面所定义的中氮茚衍生物， 其中X代表式CHrZ-(CH2)2-基团，式中Z代表0(CH2)m-基团，式中m 是0-3的整数。本专利技术更特别地涉及如上所定义的中氮茚衍生物，其特征在于X代表(CH2)n-基，其中n是3-4整数。更特别地，本专利技术中氮茚衍生物的特征在于Ri代表d-C4烷基。更特别地，本专利技术中氮茚衍生物的特征在于R3和R4彼此独自地代 表直链Ci-C4烷基。特别地，本专利技术中氮茚衍生物的特征在于R3和R4—起构成哌咬基或哌嗪基基团，这个基团任选地带有一个或多个曱基。特别地，本专利技术中氮茚衍生物的特征在于R2代表氢原子。这些式(I)化合物可以呈碱或与酸或碱的盐的形式，特别地在药物上可接受酸或碱的盐。这样一些加成盐是本专利技术的一部分。有利地使用在药物上可接受的酸制备这些盐，但是也可以使用其它酸，例如纯化或分离式(I)化合物时使用其它酸的盐也是本专利技术的 一部分。同样地，式(I)化合物可以呈水合物或溶剂化物形式，即与一个或多 个水分子或与溶剂締合或化合的形式。这样的水合物和溶剂化物也是本 专利技术的一部分。本专利技术还涉及使用有机酸或无机酸生成的式(I)化合物在药物上可 接受的盐。作为这类有机盐实例，可以列举丙二酸盐、十二烷酸盐、草酸盐、 马来酸盐、富马酸盐、曱烷磺酸盐、苯曱酸盐、抗坏血酸盐、朴酸盐、 琥珀酸盐、环己烷氨基磺酸盐、双亚甲基水杨酸盐、乙烷二磺酸盐、乙 酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、 苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、柠康酸盐、天冬氨酸盐、棕榈酸盐、 硬脂酸盐、衣康酸盐、甘醇酸酯、p-氨基苯曱酸盐、谷氨酸盐、苯磺酸 盐、p-甲苯磺酸盐和茶碱乙酸盐，以及使用氨基酸生成的盐，如赖氨酸 或组胺酸盐。作为这类无机盐，可以列举盐酸盐、氲溴化物、^J臾盐、 氨基磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐。更特別地，本专利技术涉及如前面定义的中氮茚衍生物，其特征在于在 药物上可接受的盐选自草酸盐和盐酸盐。本专利技术的目的还在于制备式(I)化合物。本专利技术因此涉及如前面所定义的式(I)书f生物的制备方法，该方法包 括H-Am胺与用式(II)表示的化合物的反应<formula>formula see original document page 10</formula> 式中，Y代表卣素原子，其它取代基是如前面所定义的。本专利技术还涉及一种方法，它包括如前面所定义的式(n)化合物的制备 方法，并包括用式(m)表示的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>与用式(IV)表示的化合物的反应:<formula>formula see original document page 10</formula>于是，根据本专利技术，根据以下合成流程图制备式(I)化合物，式中x 代表如前面所定义的-(0 2)11-基<formula>formula see original document page 10</formula>式中Y代表面素，例如Cl或Br,且n、 R" R2、 Am基团具有前面指出 的相同意义。为了制备式(ni)化合物，可以参考US 6949583。为了制备式(IV)化合物，可以参考出版物《EUR J. MED. CHEM陽CHEMICAL THERAPEUTICA》，NOV,DEC. 1975-10, N。6,第 579-584页和专利LABAZ US 4103012。同样地，对于通过式H-Am仲胺与式(II)含氯衍生物缩合制备式(I) 中氮茚衍生物，和对于通过式(III)化合物与式(IV)衍生物反应制备式(II) 化合物可以参考文件US4103012。根据本专利技术，X代表式CH2-Z-(CH2)2-基团的式(I)化合物，式中Z代 表如前面所定义的0(CH2)m-基团，可以参考US 6949583和《Monatsh. chem本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式（Ⅰ）的中氮茚衍生物：＊＊＊式中：Ｘ代表基－（ＣＨ↓［２］）ｎ－，其中ｎ是１－６的整数，或者式ＣＨ↓［２］－Ｚ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－基团，式中Ｚ代表基团Ｏ（ＣＨ↓［２］）ｍ－，式中ｍ是０－３的整数，Ｒ↓［１］代表直链、支链或环状的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；Ａｍ代表ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］基团，式中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］相同或不同，彼此独自地代表：－氢原子，－被Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基取代的直链、支链或环状Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，－或者（ＣＨ↓［２］）ｌ－Ｏ－Ｂ基，式中Ｂ代表氢原子或（ＣＨ↓［２］）ｋ烷基，其中ｌ和ｋ是ｌ≥２并且ｌ＋ｋ≤６的整数或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与它们带有的氮原子一起构成４－６个链节的杂环，它可以任选地含有一个或多个选自Ｎ、Ｏ的杂原子，且任选地带有一个或多个选自直链、支链或环状Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基的取代基，Ｒ↓［２］代表氢原子，直链、支链或环状Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，以及它们在药物上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P高蒂尔，D马奇翁尼，A罗康，B唐纳尔，J瓦格农，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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