由大麻提取物制成的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种适用于癌症姑息治疗并且在神经疾病中作为具有肌肉松驰作用和／或止痛作用的药物的药物组合物。所述组合物含有的四氢大麻酚（ＴＨＦ）和大麻二酚（ＣＢＤ）是存在于组合物中的大麻素总重量的至少８０ｗｔ％，优选９０ｗｔ％。ＴＨＣ／ＣＢＤ的重量比是７５∶２５－２０∶８０，优选３∶１－１∶２，尤其优选２∶１。所述组合物可被用于生产药理活性药物，所述药理活性药物可以被用在癌症姑息治疗和神经疾病的治疗中。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有大麻化合物的药物组合物，所述大麻化合物选自植物印度大麻(Cannbis sativa)(herba et flos sicc)。具体地，本专利技术的组合物以下文所述的选择的重量比含有成份四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)。这些组合物在癌症的姑息治疗、治疗痉挛和治疗多发性硬化症患者的疼痛性肌僵直中显示令人惊奇的高药理活性。这些组合物进一步显示优异的止痛作用。人们基本了解大麻植物印度大麻的这些成份并且已将其用于治疗。如对应通式(a)的Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)和对应通式(b)的大麻二酚(CBD)。 目前已经发现了一种组合物具有令人惊奇的高药理活性，所述组合物含有的THC和CBD为存在于组合物中的大麻素总重量的至少80wt％，优选至少90wt％；并且THC∶CBD的重量比为75∶25-20∶80，优选3∶1-1∶2，尤其优选2∶1。这里，所述的总重量值对应于存在于组合物中的大麻素，而THC∶CBD的重量比值与从相应的HPLC色谱图的峰面积计算或获得的值相对应。本专利技术在权利要求书中加以详细说明。具体地说，本专利技术涉及适合用于癌症的姑息治疗并且在神经疾病中作为具有肌肉松驰作用和/或止痛作用的药物的药理有效组合物。该组合物的特征在于其含有的四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)是存在于组合物中的大麻素总重量的至少80wt％，优选至少90wt％，并且THC∶CBD的重量比为75∶25-20∶80，优选3∶1-1∶2，尤其优选2∶1。本专利技术进一步涉及活性成份THC和CBD在合适的溶剂或者悬浮载体中的药理有效溶液或者悬浮液，这种溶液或者悬浮液的特征在于这种溶液或者悬浮液中的THC和CBD的总重量为溶液或者悬浮液总重量的1-25wt％，优选1.5-6wt％；THC和CBD含量为存在于溶液或者悬浮液中的大麻素总重量的至少80wt％，优选至少90wt％，并且THC∶CBD的重量比为75∶25-20∶80，优选3∶1-1∶2，尤其优选约2∶1。本专利技术进一步涉及用于口服给药的单剂量给药形式，例如压缩形式如片剂或者包衣片剂和硬明胶胶囊或者软明胶胶囊，其优选含有本专利技术的药理活性组合物的软明胶胶囊。本专利技术涉及的药理活性组合物为植物提取物形式。本专利技术进一步涉及生产本专利技术组合物的方法。本专利技术进一步涉及本专利技术组合物在生产用于癌症姑息治疗和与MS相关的痉挛治疗的药理活性药物中的应用。本专利技术还涉及本专利技术的组合物对癌症姑息治理中患者的给药方法和在神经疾病如多发性硬化症中作为具有肌肉松驰作用和/或止痛作用的药物。本专利技术的组合物既含有由合成途径生产的化合物也含有从植物提取物中获得的化合物。可通过如合成途径生产化合物四氢大麻酚(THC)。然而THC的合成和副产物的控制是困难的并且所得产品的纯度不是最优的。本专利技术所使用的化合物THC和CBD优选从植物印度大麻中提取(干花序和植物，herba et flos sicc)。在每种情况中，总是在排除氧的条件下进行操作。另外采用本领域公知方法如使用低分子醇如甲醇、乙醇、丁醇或者丙醇；乙酸酯如乙酸甲酯或者乙酸乙酯；酮如丙酮；醚如甲醚或者乙醚；或者使用低沸点的脂肪烃或者芳香烃或者氯化烃从植物中提取大麻化合物。例如通常使用约3-10倍重量的所述溶剂或其混合物在回流温度对洁净、干燥和切割植物(花序、叶、茎等)进行处理，优选至少处理约1小时，然后过滤除去残余物。小心地将仍然存在于残余物中的液体挤出并且加入到滤液中。随后除去溶剂，优选在真空条件下，如在约80mbar气压和温度约40-60℃条件下除去溶剂。由这种方法获得的提取物通常为蜂蜜状树脂，然后在温度约110-135℃，优选在约120℃，优选在高压釜内加热这种提取物约40分钟。在这个温度，提取物中作为羧酸存在的化合物被脱羧，并以几乎定量的收率形成化合物THC和CBD。随后将冷却的产品优选溶解在石油醚中，并使用合适流动相如石油醚/乙酸乙酯的混合物在硅胶上进行色谱分离。获得的大麻素组分借助于薄层色谱法可加以检测，随后在疏水硅胶如十八烷基甲硅烷基化的硅胶上进行色谱分离，优选用于色谱法的流动相混合物由甲醇/水和乙酸或者乙醇/水和乙酸组成。这种纯化导致作为第一组分的纯CBD和作为第二组分的纯THC。借助于HPLC确定所得化合物或者活性成份的纯度，通常获得的纯度为存在于该组分中的成份总重量的至少90wt％。然而，还可能有另外的方法，以本领域公知方式使用约3-10倍重量的不溶于水的即与水形成两相系统的有机溶剂从洁净、干燥和切割的植物部分中提取大麻化合物。在每种情况中，这里也要求在排除氧的条件下进行操作。合适溶剂如水不溶性乙酸酯，优选乙酸甲酯或者乙酸乙酯；水不溶性醚如乙醚或者乙基丙基醚；或者脂肪烃或者芳香烃或者氯代烃。将含有被提取大麻化合物的有机溶剂过滤，然后用2％的氢氧化钠水溶液至少提取两次，所述氢氧化钠水溶液优选含有约20wt％的乙醇。通过处理，特别是含有羧基的大麻化合物进入水/醇相。将合并的水/醇与5％的硫酸溶液混合以使酸值(pH)约2-4，然后使用极低沸点亲油溶剂如低沸点脂肪烃或者芳香烃或者氯代烃；乙酸酯如乙酸甲酯或者乙酸乙酯或者其混合物提取至少两次。低温真空下除去溶剂。然后在疏水硅胶如十八烷基甲硅烷基化的硅胶上对残余物进行色谱分离，优选用于色谱法的流动相混合物由甲醇/水和乙酸或者乙醇/水和乙酸组成。使用UV检测器在280nm进行检测。获得含有天然物质CBD酸和THC酸的含活性成份的组分。借助于HPLC鉴别和确定组分纯度。然后真空除去组分中的提取剂(溶剂)。优选将活性成份或者天然起始物质(即，CBD酸和THC酸)溶解于亲油溶剂或者悬浮载体中。然后在约110-135℃，优选约120℃加热活性成份或者活性成份溶液，优选在高压釜内无氧存在下加热约40分钟。在这个温度，提取物中作为羧酸存在的化合物被脱羧，并以几乎定量的收率形成化合物THC和CBD。使用本领域公知方法如使用薄层色谱法(TLC)确定成份。优选使用高压液相色谱法(HPLC)确定纯度和含量。合适的亲油溶剂或者悬浮载体的实例为中链和/或短链甘油三酯、中链偏甘油酯、聚氧乙基化脂肪醇、聚氧乙基化脂肪酸、聚氧乙基化脂肪酸甘油三酯或者偏甘油酯、脂肪酸与低分子量醇的酯、山梨聚糖与脂肪酸的偏酯、山梨聚糖与脂肪酸的聚氧乙基化偏酯、糖或者低聚糖与脂肪酸的偏酯、聚乙二醇及其混合物。还可以是所述化合物与脂肪、油和/或蜡或乙二醇的混合物，或所述化合物在卵磷脂和/或油和/或蜡混合物中形成的悬浮液。上述提取方法通常获得提取物或者提取组分，每种都含有的成份四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)是存在于提取物中的大麻素总重量的至少90wt％。剩余重量部分由存在于大麻植物中的其它化合物组成。生产本专利技术的混合物的方法优选将含有活性成份的两种溶液以合适比率混合在一起以使活性成份THC∶CBD的比为75∶25-80∶20，优选3∶1-1∶2，尤其优选约2∶1。另外药理活性溶液或者悬浮液中的四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)的总含量优选为溶液或者悬浮液中所有成份重量的1-25wt％，更优选为1-6wt％，尤其优选1.5-6wt％。在片剂或者包衣片剂的生产中，活性成份THC∶CBD的比同上所述，但是其基于片剂或者包衣本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适用于癌症姑息治疗并且在神经疾病中作为具有肌肉松驰作用和／或止痛作用的药物的药理活性组合物，该组合物的特征在于其包含的四氢大麻酚（ＴＨＣ）和大麻二酚（ＣＢＤ）为存在于组合物中的大麻素总重量的至少８０ｗｔ％，优选至少９０ｗｔ％，并且ＴＨＣ∶ＣＢＤ的重量比为７５∶２５－２０∶８０，优选３∶１－１∶２，尤其优选２∶１。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔沃纳，格哈德沙勒，克里斯托夫贾基，
申请(专利权)人：癌症研究所斯尔斯亚协会，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]