抗惊厥药异喹啉基-苯甲酰胺衍生物制造技术

＊－ＮＨ－ＣＯ－＊－Ｒ↑［２］ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐用于治疗和预防癫痫和其它疾病，其中Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基（任意用羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代）、Ｃ↓［１－６］链烯基、Ｃ↓［１－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷基ＣＯ－、甲酰基、ＣＦ↓［３］ＣＯ－或Ｃ↓［１－６］烷基ＳＯ↓［２］－；Ｒ↑［２］为氢或从下列基团中选择多达３个取代基如卤素、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、Ｎ↓［３］、ＣＦ↓［３］Ｏ－、ＣＦ↓［３］Ｓ－、ＣＦ↓［３］ＣＯ－、三氟甲基ｄｉａｚｉｒｉｎｙｌ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］链烯基、Ｃ↓［１－６］炔基、Ｃ↓［１－６］全氟烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基－、Ｃ↓［１－６］烷基Ｏ－、Ｃ↓［１－６］烷基ＣＯ－、Ｃ↓［３－６］环烷基Ｏ－、Ｃ↓［３－６］环烷基ＣＯ－、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基Ｏ－、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基ＣＯ－、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基－Ｃ↓［１－４］烷基－、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ－、Ｃ↓［１－６］烷基ＳＯ↓［２］－、（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］ＮＳＯ↓［２］－、（Ｃ↓［１－４］烷基）ＮＨＳＯ↓［２］－、（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］ＮＣＯ－、（Ｃ↓［１－４］烷基）ＮＨＣＯ－或ＣＯＮＨ↓［２］；或－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］其中Ｒ↑［５］为氢或Ｃ↓［１－４］烷基和Ｒ↑［６］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、甲酰基、－ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－４］烷基或－ＣＯＣ↓［１－４］烷基；或两个Ｒ↑［２］基合起来形成饱和的或不饱和的或由－ＯＨ或＝Ｏ未取代或取代的碳环；并且两个Ｒ↑［３］基和两个Ｒ↑［４］基各自独立地为氢或Ｃ↓［１－６］烷基，或两个Ｒ↑［３］基和／或两个Ｒ↑［４］基合起来形成Ｃ↓［３－６］螺烷基团，条件是至少一个Ｒ↑［３］基和Ｒ↑［４］基不是氢。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新化合物、制备它们的方法和作为治疗药物的用途。US-A-4022900(Marion)公开具有抗高血压和血管舒张特性的苯甲酰氨基-四氢异喹啉类。WO97/48683(SmithKline Beecham)(在该申请提交日尚未公开)公开下列式(A)苯甲酰胺化合物拥有抗惊厥活性，因此确信其在治疗和/或预防焦虑、燥狂以及有关的抑郁疾病方面是有用的。 这里n和p独立为整数1到4且(n+p)为2到5；R1为C1-6烷基O-；R2为氢、卤素、CN、N3、三氟甲基diazirinyl、CF3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-或(C1-4烷基)NHSO2-；R3为氢、卤素、NO2、CN、N3、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基O-、C1-6烷基S-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6链烯基、C1-6炔基、CF3CO-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-，或-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、-CHO、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；R4为氢、C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6炔基。令人惊奇的发现下列式(I)的甲酰胺化合物具有抗惊厥活性，因此确信其对下列疾病的治疗和/或预防是有用的，例如焦虑、燥狂、抑郁、惊恐症和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病、与戒除成瘾物质例如咖啡因、尼古丁、酒精、苯并二氮杂类滥用有关的影响，用抗惊厥药物可治疗和/或预防的疾病诸如癫痫包括创伤后癫痫、帕金森氏病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔滋海默氏病、和其它退化性疾病诸如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫观念与行为的疾病(OCD)、与艾滋病有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括生理节律失调、失眠症和发作性睡眠病)、抽搐(例如图雷特氏综合征)、创伤性脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、不适宜的神经元活性导致的neurodysthesias如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病、运动失调、肌肉强直(痉挛状态)、颞下颌关节机能障碍和肌肉萎缩外侧硬化(ALS)。相应的，本专利技术提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为氢、C1-6烷基(任选用羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1-6烷基SO2-，R2为氢或从下列取代基中任意选择的三个取代基如卤素、NO2、CN、N3、CF3O、CF3S-、CF3CO-、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；或-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或两个R2基团合起来形成饱和的或不饱和的或由-OH或＝O取代的或未取代的碳环；并且两个R3基团和两个R4基团各自独立地为氢或C1-6烷基，或两个R3基团和/或两个R4基团合起来形成C3-6螺烷基团，条件是其中R3基团和/或R4基团中至少一个不是氢。本专利技术化合物是典型的异喹啉基-甲酰胺，尤其是(四氢异喹啉-7-基)甲酰胺。所述甲酰胺部分可以是苯甲酰胺。当两个R2基团形成碳环，这是典型的5-7员环，并且甲酰胺部分可以是萘基甲酰胺或1，2-二氢化茚或茚满酮甲酰胺。在式(I)中，烷基包括作为其它基团部分的烷基例如烷氧基或酰基可以是直链或支链。苯基包括作为其它基团部分的苯基，在R2中可以用一个或多个相互独立的从卤素或C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基中选择的基团任意取代。适宜的C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。适宜的卤素取代基包括氟、氯、碘和溴。应该意识到本专利技术的化合物具有手性中心并且可以不同的对映体形式存在，本专利技术扩展到每一个对映体形式及其包括非对应异构体和外消旋物的混合物。一组适合的本专利技术化合物具有式(IA) 其中R1为氢、C1-6烷基(任意用羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、甲酰基、C1-6烷基CO、C1-6烷基SO2、或CF3CO-；R22为C1-6烷基O-、C3-6环烷基O-或C3-6环烷基C1-4烷基O-；R23为氢、卤素、CN、N3、三氟甲基diazirinyl、C1-6全氟烷基、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-，苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2、(C1-4烷基)NHSO2、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；R24为氢、卤素、NO2、CN、N3、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基O-、C1-6烷基S-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6链烯基、C1-6炔基、CF3CO-、C1-6烷基CO、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-；或-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或者R23和R24基团合起来形成饱和的或不饱和的及由羰基或羟基取代的或未取代碳环；R4为C1-6烷基。另一组适宜的化合物为式(IB) 其中R1为氢、C1-6烷基(任选用羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1-6烷基SO2-，R2为氢或从下列取代基中选择的多至三个取代基卤素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基、C1-6烷基S-、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基（任选用羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代）、Ｃ↓［１－６］链烯基、Ｃ↓［１－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷基ＣＯ－、甲酰基、ＣＦ↓［３］ＣＯ－或Ｃ↓［ １－６］烷基ＳＯ↓［２］－，Ｒ↑［２］为氢或从下列基团中选择的多达３个取代基：卤素、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、Ｎ↓［３］、ＣＦ↓［３］Ｏ－、ＣＦ↓［３］Ｓ－、ＣＦ↓［３］ＣＯ－、三氟甲基ｄｉａｚｉｒｉｎｙｌ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］ 链烯基、Ｃ↓［１－６］炔基、Ｃ↓［１－６］全氟烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基－、Ｃ↓［１－６］烷基Ｏ－、Ｃ↓［１－６］烷基ＣＯ－、Ｃ↓［３－６］环烷基Ｏ－、Ｃ↓［３－６］环烷基ＣＯ－、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基Ｏ－、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基ＣＯ－、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基－Ｃ↓［１－４］烷基－、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ－、Ｃ↓［１－６］烷基ＳＯ↓［２］－、（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］ＮＳＯ↓［２］－、（Ｃ↓［１－４］烷基）ＮＨＳＯ↓［２］－、（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］ＮＣＯ－、（Ｃ↓［１－４］烷基）ＮＨＣＯ－或ＣＯＮＨ↓［２］；或－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］其中Ｒ↑［５］为氢或Ｃ↓［１－４］烷基和Ｒ↑［６］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、甲酰基、－ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－４］烷基或－ＣＯＣ↓［１－４］烷基；或两个Ｒ↑［２］基团合起来形成饱和的或不饱和的或由－ＯＨ或＝Ｏ取代或未取代的碳环；并且两个Ｒ↑［３］基团和两个Ｒ↑［４］基团各自独立地为氢或Ｃ↓［１－６］烷基，或两个Ｒ↑ ［３］基团和／或两个Ｒ↑［４］基团合起来形成Ｃ↓［３－６］螺烷基团，条件是Ｒ↑［３］基团和Ｒ↑［４］基团中至少一个不是氢。...

【技术特征摘要】
GB 1997-3-18 9705620.4;GB 1997-12-17 9726660.51.式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中R1为氢、C1-6烷基(任选用羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1-6烷基SO2-，R2为氢或从下列基团中选择的多达3个取代基卤素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；或-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或两个R2基团合起来形成饱和的或不饱和的或由-OH或＝O取代或未取代的碳环；并且两个R3基团和两个R4基团各自独立地为氢或C1-6烷基，或两个R3基团和/或两个R4基团合起来形成C3-6螺烷基团，条件是R3基团和R4基团中至少一个不是氢。2.式(IA)化合物其中R1为氢、C1-6烷基(任意用羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、甲酰基、C1-6烷基CO、C1-6烷基SO2或CF3CO-；R22为C1-6烷基O-、C3-6环烷基O-或C3-6环烷基C1-4烷基O-；R23为氢、卤素、CN、N3、三氟甲基diazirinyl、C1-6全氟烷基、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-，C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；R24为氢、卤素、NO2、CN、N3、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基O-、C1-6烷基S-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6链烯基、C1-6炔基、CF3CO-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-；或-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或者R23和R24基团合起来形成不饱和的或饱和的和由羰基或羟基取代的或未取代的碳环；R4为C1-6烷基。3.式(IB)化合物其中R1为氢、C1-6烷基(任选用羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1-6烷基SO2-，R2为氢或从下列基团中选择的多达3个取代基卤素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；或-NR5R6其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或两个R2基团合起来形成饱和的或不饱和的或由-OH或＝O取代的或未取代碳环；和每一个R3为C1-6烷基。4.式(IC)化合物其中R1为氢、C1-6烷基(任意用羟基或C1-4烷氧基取代)、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1-6烷基SO2-，R2为氢或从下列基团中选择的多达3个取代基卤素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH...

【专利技术属性】
技术研发人员：JD哈林，BS奥勒克，M托姆森，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]